Over-the-Counter Sleep Aids
By Steven M. Albert, PhD, MS; Thomas Roth, PhD; Michael Vitiello, PhD; Michael Toscani, PharmD; and Phyllis Zee, MD, PhD
Today’s Geriatric Medicine
Vol. 9 No. 2 P. 20
Significant numbers of older adults report difficulties with sleep. Świadczeniodawcy muszą uważnie oceniać pacjentów, ich specyficzne dolegliwości oraz ryzyko i korzyści związane z ewentualnymi środkami zaradczymi.
Uzyskanie dobrego snu może być wyzwaniem dla osób starszych cierpiących na przewlekłe schorzenia lub ból, które często zakłócają sen. Wiele osób starszych i ich opiekunów sięga po dostępne bez recepty środki nasenne. Jednak produkty te są wskazane jedynie w przypadku sporadycznych trudności ze snem, a nie do przewlekłego stosowania. Ponadto, ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały dobrze ustalone w ogóle, a w szczególności u osób starszych.
Dostępne obecnie bez recepty leki nasenne zawierające difenhydraminę lub doksylaminę mogą nie być odpowiednie dla osób starszych ze względu na szereg skutków „następnego dnia”, takich jak uspokojenie w ciągu dnia i pogorszenie funkcji poznawczych, co może prowadzić do upadków i wypadków samochodowych. Te dostępne bez recepty środki nasenne mogą również zwiększać ryzyko wystąpienia antycholinergicznych działań niepożądanych, takich jak niewyraźne widzenie, zaparcia, suchość w jamie ustnej, zatrzymanie moczu i wzrost ciśnienia śródgałkowego. Bezpieczne i skuteczne stosowanie leków nasennych dostępnych bez recepty wymaga pewnej ostrożności i powinno opierać się na właściwym zrozumieniu zagadnień związanych ze snem w podeszłym wieku, ocenie ryzyka i korzyści związanych z przyjmowaniem leków w celu leczenia problemów ze snem oraz odpowiedniej ocenie przez pracowników służby zdrowia.1
Sen w podeszłym wieku
Sen jest koniecznością biologiczną, ale optymalna ilość snu różni się w zależności od grupy wiekowej i wynosi od ponad 15 godzin na dobę u niemowląt do 7-8 godzin u osób starszych.2 Sen może być zakłócony z wielu powodów, w tym z powodu czynników zewnętrznych i wewnętrznych. Czynniki zewnętrzne obejmują zmniejszenie ilości okresowych bodźców środowiskowych (np. ekspozycja na światło słoneczne), brak aktywności i czynniki środowiskowe, takie jak nadmierny hałas i światło w okresie snu, a także samoograniczenie snu. W warunkach szpitalnych i instytucjonalnych nocne czynności pielęgniarskie mogą zakłócać sen. Do czynników wewnętrznych należą stany chorobowe i związane z nimi objawy, takie jak ból, a także leki stosowane w celu opanowania tych stanów. Inne czynniki wewnętrzne obejmują zmiany w wewnętrznym zegarze okołodobowym i pierwotne zaburzenia snu, takie jak narkolepsja, parasomnie (np. koszmary senne, lęki nocne, lunatykowanie, dezorientacja po przebudzeniu) oraz zaburzenia oddychania podczas snu/bezdech senny.
Bezsenność należy odróżnić od zaburzeń snu. Bezsenność jest zaburzeniem definiowanym przez trudności z zasypianiem (trudności z zasypianiem lub utrzymaniem snu, lub brak uczucia wypoczęcia po zaśnięciu), które występują pomimo odpowiednich możliwości i okoliczności do zaśnięcia, wiążą się z upośledzeniem funkcjonowania w ciągu dnia lub niepokojem, i które występują co najmniej trzy razy w tygodniu przez co najmniej miesiąc.3
The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition wprowadza dalsze rozróżnienie między bezsennością trwającą trzy miesiące lub dłużej, „bezsennością przewlekłą” i „bezsennością krótkotrwałą” trwającą krócej niż trzy miesiące. Zaburzenia snu, w przeciwieństwie do tego, jest trudność spania jedną do dwóch nocy w jednym tygodniu w ciągu dwóch tygodni i nie jest specyficzny w odniesieniu do funkcjonalnych efektów lub okoliczności. Może być wynikiem ostrego zdarzenia (takiego jak uraz, lęk lub jet lag) lub objawem innych zaburzeń snu. Leki nasenne dostępne bez recepty są wskazane jedynie w przypadku zaburzeń snu (sporadycznej bezsenności), a nie bezsenności.
Głównym wyzwaniem w badaniach nad zdrowiem dotyczącym snu i dostępnymi bez recepty środkami nasennymi jest mylenie bezsenności z zaburzeniami snu. Niestety, w badaniach ankietowych dotyczących stanu zdrowia w zakresie snu zazwyczaj nie rozróżnia się tych dwóch zjawisk. Badania populacyjne sugerują, że starsze osoby dorosłe ogólnie mają lepszy sen niż osoby młodsze. Na przykład, odsetek osób zgłaszających trudności w zasypianiu przez sześć lub więcej dni w okresie dwóch tygodni maleje wraz z wiekiem4. Wśród kobiet w wieku od 18 do 64 lat od 20% do 25% zgłasza trudności z zaśnięciem przez sześć lub więcej dni w okresie dwóch tygodni; w wieku 65 lat i więcej odsetek ten spada poniżej 20%, a najniższy jest wśród kobiet w wieku 80 lat i starszych, u których tylko 17,7% zgłasza ten stopień zaburzeń snu.
Jednakże wyniki te należy interpretować w świetle innych badań sugerujących zmiany w sposobie, w jaki starsi dorośli śpią.5 Charakter i przewlekłość zaburzeń snu różnią się w zależności od wieku. Jedno z badań wykazało, że starsze osoby dorosłe częściej niż młodsze zgłaszają wczesne poranne przebudzenia i senność w ciągu dnia. Samoocena mniejszej ilości zaburzeń snu w podeszłym wieku stoi również w sprzeczności ze spadkiem wielu obiektywnych parametrów snu, takich jak całkowity czas snu i sen wolnofalowy, wskazywanych przez polisomnografię.6 Z drugiej strony, starsi dorośli mają pewną zaletę, która może sprzyjać wyższej jakości snu. Stawiają czoła mniejszej liczbie wyzwań psychospołecznych wpływających na sen, takich jak rodzenie dzieci i praca zawodowa, a także rzadziej korzystają z technologii związanych z przerywaniem snu, takich jak smartfony i inne urządzenia.
Krajowe badania oceniające stan zdrowia w zakresie snu opierają się w dużej mierze na wywiadach telefonicznych z osobami zamieszkującymi w społeczeństwie, a zatem z konieczności wykluczają osoby starsze w najgorszym stanie zdrowia, które rzadziej biorą udział w badaniach i częściej przebywają w ośrodkach opieki wymagającej specjalistycznej opieki. To wykluczenie może zawyżać samoocenę jakości snu wśród starszych osób dorosłych, ale również potwierdza ważny wniosek dotyczący snu i starzenia się. Zaburzenia snu nie są normalną cechą starzenia się.7 Zdrowi starsi dorośli doświadczają znacznie mniej zaburzeń snu niż osoby starsze z wieloma chorobami.6 Ogólnie rzecz biorąc, im więcej przewlekłych schorzeń i im większe ich nasilenie, tym gorszy sen.8 Do chorób związanych ze słabym snem należą: cukrzyca, choroby układu krążenia, choroby układu oddechowego, zaburzenia nastroju, zaburzenia funkcji poznawczych, dolegliwości bólowe i zaburzenia neurologiczne.9
Z drugiej strony, słaby sen w podeszłym wieku ma znaczący wpływ na codzienne życie i funkcjonowanie. Udokumentowane skutki złego snu u osób starszych obejmują trudności z utrzymaniem uwagi, spowolnienie czasu reakcji oraz upośledzenie pamięci i koncentracji;10 zmniejszoną zdolność do wykonywania codziennych zadań;11 zwiększone ryzyko upadków;12 niezdolność do nawiązywania relacji społecznych; częstsze występowanie bólu i obniżenie jakości życia;13 zwiększone ryzyko wypadków drogowych;14 zwiększone zużycie zasobów opieki zdrowotnej;15 oraz krótszy czas przeżycia.16
Jak powszechne są zaburzenia snu w podeszłym wieku? Możemy zacząć zajmować się tym pytaniem, wykorzystując badanie National Health and Wellness Survey (NHWS) z zastosowaniem leków nasennych.17 NHWS to internetowe, zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną badanie stanu zdrowia osób w wieku 18 lat i starszych. Łącznie 75 000 dorosłych wzięło udział w fali 2013 badania, które jest ważone, aby odzwierciedlić całkowitą populację dorosłych w USA 223,8 miliona osób w wieku 18 i starszych. Wśród starszych dorosłych w wieku 65 lat i starszych około 40% nie zgłaszało żadnych problemów ze snem w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a około 10% zgłosiło zdiagnozowaną bezsenność lub pierwotne zaburzenia snu (narkolepsja, parasomnie i zaburzenia oddychania podczas snu/bezdech senny lub zaburzenia rytmu okołodobowego). Pozostała jedna połowa zgłosiła przynajmniej pewne problemy ze snem w ciągu ostatniego roku. Zejście do problemów ze snem o prawdopodobnym znaczeniu klinicznym (tj. problemów ze snem, które respondenci uważają za „bezsenność” lub które sprawiają, że sen jest „trudny”) pozwala po raz pierwszy przyjrzeć się rozpowszechnieniu zaburzeń snu, które nie są zdiagnozowane jako bezsenność. Spośród 41,3 mln dorosłych mieszkańców USA w wieku 65 lat i starszych 6,3 mln, czyli 15,3%, zgłosiło bezsenność z bezsennością/trudnościami w zasypianiu. Warto zauważyć, że spośród tych 6,3 miliona osób, 1,1 miliona, czyli 17,5%, zgłosiło stosowanie dostępnego bez recepty środka wspomagającego zasypianie.
Różnice wiekowe a korzystanie z dostępnych bez recepty środków wspomagających zasypianie
W badaniu NHWS młodsi i starsi dorośli różnią się pod względem zgłoszeń dotyczących bezsenności w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Ograniczenie analiz do osób bez rozpoznanej bezsenności lub pierwotnych zaburzeń snu, które mimo to zgłaszają bezsenność/ trudności w zasypianiu, wykazało, że grupy wiekowe różnią się pod względem zgłaszanych trudności w zasypianiu (74% w wieku 18-64 lat, 65% w wieku 65-74 lat i 62% w wieku 75 lat i więcej) i budzenia się w nocy (52% w wieku 18-64 lat, 63% w wieku 65-74 lat i 63% w wieku 75 lat i więcej). Grupy różnią się także pod względem zgłaszania złej jakości snu, przy czym starsi dorośli rzadziej zgłaszają złą jakość snu: 48% w wieku od 18 do 64 lat, 28% w wieku od 65 do 74 lat i 26% w wieku 75 lat i starszych.
Czy osoby młodsze i starsze różnią się pod względem leczenia trudności ze snem? Nie bardzo. We wszystkich grupach wiekowych około połowa osób zgłaszających problemy ze snem zgłosiła stosowanie środków nasennych wydawanych na receptę, produktów dostępnych bez recepty lub suplementów. Wśród trzech grup wiekowych około 18% zgłosiło stosowanie środków nasennych dostępnych bez recepty. Najczęściej stosowanym produktem był suplement ziołowy melatonina, a następnie produkty Tylenol (które mogą zawierać difenhydraminę) i Benadryl/difenhydramina. Najczęściej stosowanymi środkami nasennymi wydawanymi na receptę były zolpidem (Ambien), a następnie chlorowodorek trazodonu (trazodon, stosowany niezgodnie z zaleceniami) i alprazolam (Xanax, stosowany niezgodnie z zaleceniami).
Jednakże, chociaż młodsi i starsi dorośli nie różnili się pod względem zgłaszanych trudności ze snem lub sięgania po środki nasenne dostępne bez recepty, grupy wiekowe stosowały produkty dostępne bez recepty w bardzo różny sposób. Etykiety produktów zawierających difenhydraminę i doksylaminę zalecają pacjentom zaprzestanie ich stosowania i skonsultowanie się z lekarzem, jeśli bezsenność utrzymuje się przez ponad dwa tygodnie. Jednak duża liczba starszych osób dorosłych zgłosiła przewlekłe stosowanie tych produktów. Na pytanie, ile razy stosowali dostępne bez recepty środki nasenne, 37% starszych osób dorosłych w wieku od 65 do 74 lat i 47% w wieku 75 lat i starszych zgłosiło, że stosowało te produkty 15 lub więcej dni w ciągu ostatniego miesiąca. Wśród dorosłych w wieku od 18 do 64 lat odsetek ten był znacznie niższy i wynosił 21%. Osoby starsze stosujące leki nasenne dostępne bez recepty częściej przyjmowały jednocześnie leki antycholinergiczne (23% w wieku od 18 do 64 lat, 33% w wieku od 65 do 74 lat i 44% w wieku 75 lat i więcej).
Więc osoby starsze około dwukrotnie częściej stosują leki nasenne dostępne bez recepty przez 15 lub więcej dni w miesiącu, co jest oznaką potencjalnie niewłaściwego stosowania. Czy dzieje się tak dlatego, że używają oni produktów OTC do leczenia przewlekłej bezsenności, a nie łagodniejszych, okazjonalnych zaburzeń snu? Jeśli tak, to dlaczego nie zdiagnozowano u nich przewlekłej bezsenności i nie otrzymują bardziej odpowiedniej terapii? Lub, jeśli nie bezsenność, dlaczego nadmierne stosowanie? Czy to dlatego, że przyjmują oni dostępne bez recepty środki nasenne głównie w celu leczenia innych objawów, takich jak ból? Czy przyczyną ciągłego zażywania jest tolerancja na lek? A może to nadużywanie jest niezamierzone i stanowi po prostu produkt uboczny innych czynników? Badania mające na celu sprawdzenie, w jaki sposób osoby starsze korzystają z produktów OTC, byłyby cenne dla wyjaśnienia tego źródła potencjalnej zachorowalności.
Ryzyko i korzyści stosowania leków w leczeniu problemów ze snem
Wszystkie dostępne bez recepty środki wspomagające zasypianie zawierają difenhydraminę lub doksylaminę, które są lekami przeciwhistaminowymi pierwszej generacji zatwierdzonymi przez FDA do stosowania samodzielnie lub w połączeniu z innymi produktami, takimi jak leki przeciwbólowe OTC, w przypadku sporadycznych zaburzeń snu. Diphenhydramine znajduje się w większości produktów pod różnymi nazwami handlowymi, w tym Nytol, Sominex, Tylenol PM, Excedrin PM, Advil PM, Unisom SleepGels i ZzzQuil. Doksylamina znajduje się w tabletkach Unisom SleepTabs, Equaline Sleep Aid i GoodSense Sleep Aid. Inne produkty, takie jak Benadryl i różne kombinacje leków przeciwbólowych i nasennych, również zawierają difenhydraminę.
Wpływ difenhydraminy lub doksylaminy może być bardziej wyraźny u osób starszych, ponieważ ich wolniejszy metabolizm i zmniejszony klirens mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania leków i wyższych stężeń szczytowych. Na przykład w jednym z badań okres półtrwania difenhydraminy wynosił 9,2 godziny u młodszych dorosłych (średnia wieku 31,5 roku), ale 13,5 godziny u starszych dorosłych (średnia wieku 69,4 roku).18 Inne badania potwierdzają te różnice. W rezultacie krążąca difenhydramina jest prawdopodobnie obecna, gdy osoby starsze budzą się rano, co może powodować sedację, pogorszenie funkcji poznawczych, zawroty głowy lub upadki.
Bardziej ogólnie, difenhydramina lub doksylamina są „uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi”, które nie były początkowo przeznaczone do leczenia problemów ze snem. Zostały one wprowadzone na rynek przed rozpoczęciem przez FDA procesu monografii leków OTC w 1972 r., więc leki te były zarejestrowane i nie podlegały wymogom randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Najbardziej pozytywne opublikowane badanie wykazało, że difenhydramina w dawce 50 mg znacząco poprawiła raporty pacjentów dotyczące zaburzeń snu, w tym opóźnienia snu i raporty dotyczące uczucia większego odpoczynku następnego ranka. Pacjenci w badaniu preferowali difenhydraminę w porównaniu z placebo, mimo że doświadczali więcej działań niepożądanych.19 Inne opublikowane dane, w których wykorzystano zarówno zgłoszenia pacjentów, jak i obiektywne miary snu, były jednak mniej pozytywne.20 Nie ma opublikowanych badań kontrolowanych, w których badano doksylaminę w leczeniu bezsenności. Kryteria Beersa zalecają unikanie tych produktów w populacji osób starszych.21
Właściwa ocena przez pracowników służby zdrowia
Farmaceuci mają wyjątkową możliwość zapewnienia osobom starszym edukacji na temat dostępnych bez recepty środków nasennych i wystawiania skierowań do lekarza. Mogą oni być jedynymi pracownikami służby zdrowia, którzy kontaktują się z pacjentami w sprawie zakupu leków dostępnych bez recepty. Chociaż konsumenci mogą kupować leki nasenne dostępne bez recepty bez konsultacji z farmaceutami, większe zaangażowanie farmaceutów i techników farmaceutycznych w punkcie sprzedaży może ograniczyć przypadki niezamierzonego nadużywania leków przez osoby starsze.
Dostępne są narzędzia edukacyjne pomagające farmaceutom w rozwiązywaniu typowych problemów osób starszych związanych ze snem, takie jak Silver Market Training Modules opracowane przez The Gerontological Society of America (geron.org/programs-services/silver-market-training-modules). W przypadku „Martwiącego się samopoczuciem” starsza kobieta zgłasza, że nie śpi tak dobrze jak kiedyś, ale po zadaniu pytania ujawnia, że jej sen nocny jest odpowiedni do wieku, a funkcjonowanie w ciągu dnia nie jest zakłócone. W „Ostrym zaburzeniu snu” pacjent radzący sobie z niedawną żałobą, będącą wyraźnym czynnikiem wywołującym, doświadcza zaburzeń snu. W „Bezsenności przewlekłej” przedstawiono pacjenta z bezsennością podtrzymującą sen. W pierwszym przypadku farmaceuci powinni odradzać stosowanie leków OTC, w drugim rozważyć krótkotrwałe stosowanie leków OTC w porozumieniu z innym pracownikiem służby zdrowia, a w trzecim skierować pacjenta do pracownika służby zdrowia w celu ewentualnego przepisania leków na receptę. W bardziej ogólnym ujęciu moduły sugerują, w jaki sposób pracownicy apteki mogą pytać o praktyki związane z higieną snu, charakter i czas trwania zaburzeń snu, stosowanie innych terapii (zarówno dostępnych na receptę, jak i bez recepty, w tym suplementów) oraz spożywanie alkoholu.
Wnioski
Starsi dorośli z zaburzeniami snu używają leków nasennych dostępnych bez recepty równie często jak osoby młodsze, ale jest bardziej prawdopodobne, że używają tych produktów w sposób niewłaściwy i są bardziej narażeni na działania niepożądane związane z ich uspokajającymi i antycholinergicznymi właściwościami. Ponieważ tak wiele osób starszych stosuje difenhydraminę lub doksylaminę, osoby te najwyraźniej dostrzegają wartość tych produktów w rozwiązywaniu problemów związanych z zaburzeniami snu. Jednak możliwość przedłużonego narażenia ze względu na dłuższy okres półtrwania oraz ryzyko kaca lub skutków następnego dnia jest niepokojąca ze względu na ryzyko upadków i upośledzenia funkcji neurokognitywnych. Badania farmakoepidemiologiczne byłyby cenne dla oceny tego ryzyka. Podobnie potrzebne są randomizowane badania kontrolowane, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów OTC w leczeniu zaburzeń snu.
Społeczność aptekarska jest w idealnej sytuacji, aby pomóc zoptymalizować bezpieczne i skuteczne stosowanie leków nasennych OTC przez osoby starsze. Materiały edukacyjne w pewnym stopniu ułatwią pracownikom apteki i innym członkom zespołu opieki geriatrycznej współpracę z osobami starszymi w zakresie mądrego wyboru leków nasennych dostępnych bez recepty. Większym wyzwaniem jest rekonfiguracja apteki ogólnodostępnej w taki sposób, aby umożliwić szersze konsultacje z pacjentami i pracownikami służby zdrowia w ramach zakupu produktów OTC.
– Steven M. Albert, PhD, MS, jest profesorem i przewodniczącym wydziału nauk behawioralnych i zdrowia społeczności w Graduate School of Public Health na Uniwersytecie w Pittsburghu.
– Thomas Roth, PhD, jest dyrektorem ds. badań i kierownikiem oddziału Centrum Badań i Zaburzeń Snu w Henry Ford Health System.
– Michael Vitiello, PhD, jest profesorem w Centrum Badań nad Zarządzaniem Zaburzeniami Snu i Northwest Geriatric Education Center na Uniwersytecie w Waszyngtonie.
– Michael Toscani, PharmD, jest profesorem badawczym w Rutgers Institute for Pharmaceutical Industry Fellowships w Ernest Mario School of Pharmacy oraz członkiem American Pharmacist Association fellow.
– Phyllis Zee, MD, PhD, jest profesorem neurologii Benjaminem i Virginią T. Boshes oraz dyrektorem Center for Circadian and Sleep Medicine w Northwestern University Feinberg School of Medicine.
1. Albert SM, Roth T, Toscani M, Vitiello MV, Zee P. Sleep health and appropriate use of OTC sleep aids in older adults – recommendations of a Gerontological Society of America workgroup . Gerontologist. doi: 10.1093/geront/gnv139.
2. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health. 2015;1(1):40-43.
3. Roth T, Jaeger S, Jin R, Kalsekar A, Stang PE, Kessler RC. Sleep problems, comorbid mental disorders, and role functioning in the national comorbidity survey replication. Biol Psychiatry. 2006;60(12):1364-1371.
4. Patel NP, Grandner MA, Xie D, Branas CC, Gooneratne N. „Sleep disparity” in the population: poor sleep quality is strongly associated with poverty and ethnicity. BMC Public Health. 2010;10:475.
5. Soldatos CR, Allaert FA, Ohta T, Dikeos DG. Jak śpią ludzie na całym świecie? Wyniki jednodniowego badania przeprowadzonego w dziesięciu krajach. Sleep Med. 2005;6(1):5-13.
6. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, Vitiello MV. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep. 2004;27(7):1255-1273.
7. Vitiello MV, Moe KE, Prinz PN. Sleep complaints cosegregate with illness in older adults: clinical research informed by and informing epidemiological studies of sleep. J Psychosom Res. 2002;53(1):555-559.
8. Zee PC, Turek FW. Sen i zdrowie: wszędzie i w obu kierunkach. Arch Intern Med. 2006;166(16):1686-1688.
9. McCurry SM, Logsdon RG, Teri L, Vitiello MV. Sleep disturbances in caregivers of persons with dementia: contributing factors and treatment implications. Sleep Med Rev. 2007;11(2):143-153.
10. Cricco M, Simonsick EM, Foley DJ. The impact of insomnia on cognitive functioning in older adults. J Am Geriatr Soc. 2001;49(9):1185-1189.
11. Ancoli-Israel S, Cooke JR. Prevalence and comorbidity of insomnia and effect on functioning in elderly populations. J Am Geriatr Soc. 2005;53(7 Suppl):S264-S271.
12. Stone KL, Blackwell TL, Ancoli-Israel S, et al. Sleep disturbances and risk of falls in older community-dwelling men: the outcomes of Sleep Disorders in Older Men (MrOS Sleep) Study. J Am Geriatr Soc. 2014;62(2):299-305.
13. Leger D, Scheuermaier K, Raffray T, Metlaine A, Choudat D, Guilleminault C. HD-16: nowy instrument jakości życia zaprojektowany specjalnie dla bezsenności. Sleep Med. 2005;6(3):191-198.
14. AAA Foundation for Traffic Safety. Understanding older drivers: an examination of medical conditions, medication use, and travel behavior. https://www.aaafoundation.org/understanding-older-drivers-examination-medical-conditions-medication-use-and-travel-behavior. Opublikowano kwiecień 2014.
15. Hajak G, Petukhova M, Lakoma MD, et al. Days-out-of-role associated with insomnia and comorbid conditions in the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;70(11):1063-1073.
16. Dew MA, Hoch CC, Buysse DJ, et al. Healthy older adults' sleep predicts all-cause mortality at 4 to 19 years of follow-up. Psychosom Med. 2003;65(1):63-73.
17. Narodowe badanie zdrowia i dobrego samopoczucia. Strona internetowa Kantar Health. http://www.kantarhealth.com/docs/datasheets/Kantar_Health_NHWS_datasheet%20.pdf. Opublikowano 2015.
18. Simons KJ, Watson WT, Martin TJ, Chen XY, Simons FE. Diphenhydramine: pharmacokinetics and pharmacodynamics in elderly adults, young adults, and children. J Clin Pharmacol. 1990;30(7):665-671.
19. Rickels K, Morris RJ, Newman H, Rosenfeld H, Schiller H, Weinstock R. Diphenhydramine in insomniac family practice patients: a double-blind study. J Clin Pharmacol. 1983;23(5-6):234-242.
20. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerian-hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11):1465-1471.
21. Przez zespół ekspertów American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults (Amerykańskie Towarzystwo Geriatryczne 2015 Uaktualnione kryteria Beersa dotyczące potencjalnie niewłaściwego stosowania leków u osób starszych). J Am Geriatr Soc. 2015;63(11):2227-2246.