Abstract
Aminokwasy siarkowe są rodzajem aminokwasów, które zawierają sulfhydryl i odgrywają kluczową rolę w strukturze białek, metabolizmie, odporności i utlenianiu. Nasz przegląd pokazuje efekt odporności na utlenianie metioniny i cysteiny, dwa z najbardziej reprezentatywnych aminokwasów siarki, i ich metabolitów. Metionina i cysteina są niezwykle wrażliwe na prawie wszystkie formy reaktywnych form tlenu, co czyni je antyoksydacyjnymi. Ponadto, metionina i cysteina są prekursorami S-adenozylometioniny, siarkowodoru, tauryny i glutationu. Produkty te łagodzą stres oksydacyjny wywołany przez różne oksydanty i chronią tkanki przed uszkodzeniem. Jednakże, niedobór i nadmiar metioniny i cysteiny w diecie wpływa na prawidłowy wzrost zwierząt; dlatego też ważne są nowe badania nad określeniem odpowiednich poziomów spożycia metioniny i cysteiny.
1. Wprowadzenie
Aminokwasy siarkowe (SAAs) są rodzajem aminokwasów, które zawierają sulfhydryl. Wśród SAAs, metionina i cysteina są uważane za podstawowe SAAs. Metionina jest niezbędnym aminokwasem u ssaków, ponieważ nie może być syntetyzowana w ilościach wystarczających do utrzymania normalnego wzrostu ssaków. Cysteina jest jednak aminokwasem półzbędnym u ssaków, ponieważ cysteina może być wytwarzana na drodze transsulfuracji z degradacji L-metioniny. Dlatego też zawartość metioniny i cysteiny jest uważana za reprezentatywną dla zapotrzebowania na SAA w diecie ssaków. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że SAAs odgrywają kluczową rolę w strukturze białek, metabolizmie, odporności i utlenianiu. Pełnią one doniosłe funkcje poprzez swoje metabolity, takie jak S-adenozylometionina (SAM), poliaminy, tauryna i glutation (GSH) (ryc. 1).
Homostaza redoks jest przesłanką do utrzymania równowagi homeostatycznej organizmu i w dużym stopniu zależy od równowagi systemu prooksydacyjnego i antyoksydacyjnego. Reaktywne formy tlenu (ROS) są głównym czynnikiem w powstawaniu uszkodzeń oksydacyjnych, ponieważ ROS mogą łatwo utleniać biomolekuły (w tym lipidy, białka i DNA), a tym samym upośledzać system antyoksydacyjny i powodować stres oksydacyjny. Dlatego też antyoksydacja SAAs stopniowo przyciąga zainteresowanie ludzi, a naukowcy przeprowadzili wiele badań na ten temat. Wiele badań wskazuje, że SAAs mają działanie łagodzące w różnych modelach stresu oksydacyjnego, takich jak cukrzyca, infekcja HIV i starzenie się. Tak więc, nasz przegląd reorganizuje i podkreśla efekt antyoksydacyjny dwóch głównych SAAs (metioniny i cysteiny).
2. Metionina
W strukturze białka, wszystkie reszty aminokwasowe są podatne na utlenianie przez zróżnicowane formy ROS, zwłaszcza reszty metioniny, ponieważ są one wrażliwe na prawie wszystkie formy ROS i utlenianie reszt metioniny jest odwracalne. Jest to główny powód, dla którego metionina ma zdolność do opierania się utlenianiu.
2.1. Cykl Redukcji Utleniania Metioniny
Reszty metioniny są niezwykle wrażliwe na ROS, i są podatne na łączenie się z ROS, a następnie przekształcają się w sulfotlenek metioniny (MetO); w ten sposób ROS traci swoją aktywność. Produktem reakcji MetO jest mieszanina, która składa się z dwóch stereoizomerów, MetO-S i MetO-R. MetO-S i MetO-R mogą być zredukowane do metioniny przez tioredoksynę dzięki katalizie reduktaz metioninowego sulfotlenku A (MsrA) i reduktaz metioninowego sulfotlenku B (MsrB), odpowiednio (Rysunek 2). Każdy cykl utleniania i redukcji reszt metioninowych powoduje eliminację niebezpiecznych substancji (np, wodoronadtlenek, podchloryn, ozon i nadtlenek lipidów), co może stanowić główny naturalny system wymiatania substancji niebezpiecznych.
MrsA i MsrB są uważane za ostateczne antyoksydacyjne mechanizmy obronne, ponieważ są odpowiedzialne za redukcję MetO . Wiele eksperymentów w różnych obiektach udowodniło, że poziom MsrA jest skorelowany z eliminacją nagromadzonych uszkodzeń oksydacyjnych . Marchetti i wsp. zaproponowali, że obniżenie poziomu MsrA spowodowało akumulację ROS w komórkach ludzkiej soczewki. Co więcej, Yermolaieva i jego współpracownicy stwierdzili, że nadekspresja MsrA znacząco zmniejszyła indukowany hipoksją wzrost ROS i utrzymała prawidłowy wzrost komórek PC12. MrsB została odkryta dopiero niedawno, a jej główna funkcja była już znana – redukcja utlenionej MetO razem z MsrA. Pozostałe funkcje MsrB pozostają do dalszego zbadania.
2.2. SAM
SAM jest bezpośrednim produktem metioniny w katalizie przez adenozylotransferazę metioniny (MAT) i jest dobrze znany jako donor metylu dla większości metylotransferaz modyfikujących DNA, RNA i inne białka. SAM wywiera zdolności antyoksydacyjne na tej drodze: SAM zwiększa aktywność γ-syntazy cystationiny (CBS), która jest podstawowym enzymem w transsulfuracji i przyczynia się do syntezy cysteiny, zwiększając tym samym poziom GSH. Wiele badań wskazuje, że podawanie SAM łagodzi stres oksydacyjny i przywraca prawidłowe funkcjonowanie tkanek. Na przykład Li i wsp. stwierdzili, że podawanie SAM chroni komórki i hamuje stres oksydacyjny wywołany przez amyloid-β, a także aktywuje endogenny system antyoksydacyjny poprzez przywrócenie normalnego stosunku GSH/GSSG i zwiększenie aktywności peroksydazy glutationowej (GSH-Px), transferazy glutationowej (GST) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD).
2.3. Podawanie metioniny
Zgłoszono, że suplementacja metioniny łagodziła uszkodzenia wywołane przez ROS poprzez zwiększenie aktywności GSH. Co ciekawe, restrykcja metioniny, która ogranicza suplementację metioniny w diecie zwierzęcej, jest również zgłaszana w celu złagodzenia stresu oksydacyjnego. Na przykład, ograniczenie metioniny znacznie zmniejsza mitochondrialną generację ROS . Ponadto, niedobór metioniny w modelu żywieniowym powoduje szereg uszkodzeń ciała, takich jak patologia wątroby, tłumienie wzrostu nabłonka jelitowego, upośledzenie wydajności wzrostu i tak dalej, podczas gdy nadmierna suplementacja metioniny może prowadzić do zatrucia metioniną, a nawet skrócić życie zwierząt. Co więcej, wymóg metioniny w różnych stadiach zwierząt jest rozbieżny. Dlatego też podawanie metioniny w produkcji zwierzęcej jest cennym tematem badań.
3. cysteina
Podobnie jak w przypadku metioniny, pozostałości cysteiny również łatwo ulegają utlenieniu. Reszty cysteiny mają właściwości regulowania redoks, ponieważ jej specjalne właściwości chemiczne sprawiają, że łatwo reaguje z H2O2 . Ponadto, służąc jako prekursor GSH, cysteina jest aminokwasem ograniczającym syntezę glutationu w szlaku transsulfuracji. Co więcej, właściwości antyoksydacyjne cysteiny są głównie odzwierciedlane przez produkt GSH, siarkowodór (H2S) i taurynę.
3.1. GSH
W ssakach, GSH jest głównie syntetyzowany przez dwie enzymatyczne, zależne od ATP reakcje z cysteiny, glutaminianu i glicyny: (1) Cysteina i glutaminian zużywają ATP do utworzenia γ-glutamylocysteiny (γ-Glucy) przez katalizę syntetazy γ-glutamylocysteiny (GCS). (2) Syntetaza GSH katalizuje γ-Glucynę i glicynę do utworzenia GSH, a reakcja ta również zużywa ATP (Rysunek 1). W syntezie GSH w komórce, cysteina jest substratem ograniczającym tempo reakcji, a suplementacja L-cysteiną u ludzi poprawia tempo syntezy i stężenie GSH. Co więcej, Yin i wsp. określili ilościowo główne źródło prekursorów GSH poprzez suplementację różnymi stężeniami L-cysteiny, L-glutaminianu i glicyny w diecie myszy, a ich wyniki ujawniły, że dieta z L-cysteiną i L-glutaminianem zwiększała stężenie GSH w wątrobie, podczas gdy stwierdzili również, że nadmierna suplementacja L-cysteiny hamowała syntezę GSH.
GSH jest trójpeptydem zawierającym cysteinę i odgrywa istotną rolę w antyoksydacji komórkowej u zwierząt. GSH jest łatwo utleniany przez wolne rodniki i inne ROS (np. rodnik peroksylowy lipidów, H2O2 i rodnik hydroksylowy) do postaci disiarczku glutationu (GSSG) przez katalizę GSH-Px. Następnie, w wyniku katalizy reduktazy glutationowej, GSSG jest redukowany do GSH. Dlatego też cykl GSH/GSSG przyczynia się do zmiatania wolnych rodników i innych reaktywnych form oraz do zapobiegania utlenianiu biomolekuł. Ponadto, jako substrat GSH-Px, GSH odgrywa również rolę pomocniczą w przeciwdziałaniu peroksydacji lipidów przez GSH-Px. Powszechnie uważa się, że niski poziom GSH może prowadzić do peroksydacji lipidów. Na przykład Agar i wsp. stosowali etanol w celu zużycia GSH w móżdżku myszy, a następnie stwierdzili, że peroksydacja lipidów uległa znacznemu zwiększeniu. Tak więc, stężenie GSH i aktywność enzymów związanych z GSH działały jako znak statusu antyoksydacyjnego w organizmie.
3.2. H2S
H2S od dawna uważany jest za toksyczny gaz produkowany w znacznych ilościach przez tkanki ssaków, podczas gdy ostatnie badania ujawniają, że jest on środkiem przeciwzapalnym, przeciwutleniającym i neuroprotekcyjnym oraz odgrywa bardzo ważną rolę w wielu funkcjach fizjologicznych. L-Cysteina jest głównym substratem do produkcji około 70% endogennego H2S przez jeden z enzymów (β-syntaza cystationiny i γ-laza cystationiny). W ostatnich latach zaobserwowano, że D-cysteina wytwarza H2S nową drogą i może być bardziej skuteczna niż L-cysteina w ochronie pierwotnych kultur neuronów móżdżku przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez nadtlenek wodoru. H2S jest silnym antyoksydantem, oprócz bezpośredniego zmiatania reaktywnych form tlenu i azotu w celu ochrony tkanek; zwiększa również aktywność syntetazy γ-glutamylocysteiny i reguluje transport cystyny, zwiększając w ten sposób produkcję GSH, aby oprzeć się stresowi oksydacyjnemu. Ponadto donosi się, że H2S może chronić komórki nabłonka błony śluzowej żołądka przed stresem oksydacyjnym poprzez stymulację szlaków kinazy MAP. Ścieżki te dostarczają mechanizmów dla H2S do ochrony tkanek przed stresem oksydacyjnym.
3.3. Tauryna
Tauryna jest najobficiej występującym wolnym aminokwasem u ssaków i odgrywa ważną rolę w wielu funkcjach fizjologicznych, takich jak rozwój wzroku, rozwój neuronów, detoksykacja, antyoksydacja, przeciwzapalne i tak dalej. Dwa główne źródła przyczyniają się do syntezy tauryny u ssaków: absorpcja z diety i metabolizm cysteiny. Tauryna jest syntetyzowana w trzech etapach: po pierwsze, cysteina jest katalizowana do postaci siarczanu cysteiny przez katalizę dioksygenazy cysteiny; po drugie, siarczan cysteiny usuwa karboksyl, tworząc hipotaurynę przez dekarboksylazę siarczanu cysteiny; po trzecie, hipotauryna jest utleniana do tauryny. Wiele badań potwierdza, że zwiększenie dawki cysteiny w diecie przyczynia się do aktywacji dioksygenazy cysteinowej, a suplementacja diety cysteiną zwiększyła poziom tauryny w osoczu u osób zakażonych wirusem HIV .
W szczególności tauryna wykazuje ochronę tkanek w wielu modelach, które są indukowane przez różne utleniacze. Zdolność antyoksydacyjna tauryny jest związana z zmiataniem ROS. Chang i wsp. dowiedli, że suplementacja tauryny w diecie szczurów obniżyła produkcję ROS wywołaną hiperhomocysteinemią, a Palmi i wsp. podali, że tauryna hamowała produkcję ROS poprzez stymulację mitochondrialnej absorpcji Ca2+. Ponadto tauryna zwiększa również aktywność wielu enzymów antyoksydacyjnych w modelach indukowanych oksydantami. Potwierdzono, że tauryna przywraca aktywność Mn-SOD i GSH-Px w mitochondrium myszy po infekcji tamoksyfenem. Co więcej, Choi i Jung w swoich badaniach wskazali, że suplementacja tauryną zwiększyła aktywność wątrobowej SOD w warunkach niedoboru wapnia, ale aktywności GSH-Px i katalazy (CAT) nie różniły się znacząco pomiędzy normalnymi myszami a myszami z niedoborem wapnia.
4. Wnioski
W podsumowaniu, jako silne przeciwutleniacze, SAA odgrywają leczniczą rolę w utrzymaniu równowagi i stabilności wolnych rodników w organizmie. Stąd też SAAs są szeroko stosowane jako dodatek do żywności oraz wykorzystywane w opiece medycznej i hodowli zwierząt. Chociaż SAAs mają doskonałą zdolność antyoksydacyjną, szczególną uwagę należy zwrócić na podawanie SAAs w procesie produkcji zwierzęcej, ponieważ różne dawki SAAs mogą mieć różny wpływ na zwierzęta. Dlatego też dalsze badania nad odpowiednim dawkowaniem SAAs będą prowadzone w żywieniu zwierząt.
Skróty
| SAA: | Aminokwasy siarkowe |
| SAM: | S-Adenozylometionina |
| GSH: | Glutation |
| ROS: | Reaktywne formy tlenu |
| MetO: | Sulfotlenek metioniny |
| Th(SH)2: | Thioredoksyna |
| MsrA: | Reduktaza sulfotlenku metioniny A |
| MsrB: | Reduktaza sulfotlenku metioniny B |
| MAT: | Adenozylotransferaza metioniny |
| CBS: | Cystathionine γ-synthase |
| GSH-Px: | Peroksydaza glutationowa |
| GST: | Transferaza glutationu-S |
| SOD: | Dysmutaza ponadtlenkowa |
| H2S: | Siarkowodór |
| γ-Glucys: | γ-Glutamylocysteina |
| GCS: | syntaza γ-Glutamylocysteiny |
| GSSG: | disiarczek glutationu. |
Ujawnienie
Ten artykuł przeglądowy nie zawiera żadnych badań z udziałem ludzi lub zwierząt przeprowadzonych przez któregokolwiek z autorów.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tego artykułu.
Podziękowania
Badania te były wspierane przez National Natural Science Foundation of China (nr. 31702125, 31772642, 31330075, and 31110103909), Hunan Provincial Science and Technology Department (2017NK2322), National Key Research and Development Program of China (2016YFD0500504, 2016YFD0501201), International Partnership Program of Chinese Academy of Sciences (161343KYSB20160008), and Natural Science Foundation of Hunan Province (2017JJ3373).