Palenie tytoniu a ryzyko udaru krwotocznego u mężczyzn

Udar krwotoczny stanowi ≈20% wszystkich przypadków udaru, a częstość występowania krwotoku śródmózgowego (intracerebral hemorrhage, ICH) jest co najmniej dwukrotnie większa niż SAH.1 Pomimo prób poprawy rokowania za pomocą leczenia farmakologicznego lub neurochirurgicznego udar krwotoczny charakteryzuje się wysoką długoterminową niesprawnością i śmiertelnością rzędu 40-50%.1-3 Z tego powodu identyfikacja i zapobieganie modyfikowalnym czynnikom ryzyka, takim jak palenie tytoniu, pozostają niezwykle istotne.

Palenie papierosów jest dobrze poznanym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego4-6 i krwotoku podpajęczynówkowego (SAH).7-11 Jednak związek między paleniem tytoniu a ICH pozostaje kontrowersyjny.8,12-W jednym z badań stwierdzono pozytywny związek,20 w innym odwrotny,8 a w większości pozostałych badań nie wykazano istotnego związku między paleniem papierosów a ICH.12,15

Badanie Physicians' Health Study (PHS)21 dało możliwość prospektywnej oceny związku między paleniem tytoniu a występowaniem udaru krwotocznego mózgu i jego podtypów wśród >22 000 amerykańskich lekarzy mężczyzn w wieku od 40 do 84 lat w momencie rozpoczęcia badania w okresie >17 lat obserwacji.

Metody

Przedmiotami badania byli wszyscy uczestnicy PHS, zakończonego randomizowanego badania aspiryny i beta karotenu w pierwotnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych i nowotworów.21,22 W skrócie, cała populacja badana składała się z 22 067 pozornie zdrowych lekarzy mężczyzn bez historii choroby sercowo-naczyniowej, raka (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) lub innych poważnych chorób, którzy rozpoczęli udział w badaniu w 1982 roku. Po planowanym zakończeniu PHS w 1995 roku uczestnicy byli obserwowani do marca 2002 roku, który jest datą włączenia danych używanych do naszych analiz. Dane dotyczące zachorowalności i śmiertelności były dostępne dla >99% uczestników badania.

Informacje wyjściowe były zgłaszane przez samych siebie i zbierane za pomocą kwestionariusza wysyłanego pocztą, w którym pytano o wiele zmiennych demograficznych, historię choroby i styl życia, w tym informacje o zwykłym spożyciu alkoholu, paleniu papierosów i ćwiczeniach. Co 6 miesięcy przez pierwszy rok, a następnie co rok, uczestnicy otrzymywali kwestionariusze kontrolne, w których pytano o przestrzeganie zaleceń, historię choroby (w tym udar mózgu) oraz zachowania zdrowotne w okresie badania.

Ocena statusu palenia

W kwestionariuszu wyjściowym oraz w kwestionariuszach 24-, 60- i 144-miesięcznych pytano uczestników o ich nawyki związane z paleniem tytoniu, w tym o ilość wypalanych papierosów. Na podstawie tych informacji podzieliliśmy palenie na nigdy, w przeszłości lub obecnie. Bieżące palenie zostało podzielone na <20 i ≥20 papierosów dziennie. Ta kategoryzacja została zastosowana dla każdej z 4 ocen.

40 uczestników, dla których brakowało informacji na temat statusu palenia, nie zostało uwzględnionych w analizach. Brakowało informacji na temat ilości wypalanych papierosów w przypadku 27 z obecnych palaczy. Jednakże, ponieważ informacje te były dostępne w czasie obserwacji, zostali oni włączeni do analiz.

Ocena przypadków udaru

Wszystkie przypadki udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych i śmiertelnych, które wystąpiły w okresie badania, zostały uwzględnione w tej analizie. Uczestnicy, którzy zgłosili udar mózgu w kwestionariuszu, zostali poproszeni o zgodę na przejrzenie ich dokumentacji medycznej. Komitet ds. Punktów Końcowych potwierdził rozpoznanie udaru mózgu tylko po zapoznaniu się z dokumentacją medyczną i wynikami badań laboratoryjnych. Udar mózgu definiowano jako ogniskowy deficyt neurologiczny o nagłym początku i mechanizmie naczyniowym trwający >24 godziny. Udar klasyfikowano zgodnie z kryteriami ustalonymi przez National Survey of Stroke23 na podtyp niedokrwienny, krwotoczny i nieznany. Udar krwotoczny był dalej klasyfikowany jako ICH lub SAH. Klasyfikacji udaru dokonano na podstawie dokumentacji medycznej, raportów z badań obrazowych mózgu i oceny neurologa z komitetu ds. punktów końcowych. Udary krwotoczne, które wystąpiły bezpośrednio po interwencji lub zabiegu (n=2) lub wystąpiły w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego (n=15) nie były uznawane za pierwotne przypadki udaru krwotocznego i zostały wyłączone z analizy. Przypadki udaru śmiertelnego udokumentowano na podstawie dowodów mechanizmu mózgowo-naczyniowego uzyskanych ze wszystkich dostępnych źródeł, w tym z dokumentacji szpitalnej i aktów zgonu. U chorych z udarem mózgu, u których wystąpił udar mózgu w przebiegu choroby, nie obserwowano żadnych zmian w obrazie klinicznym, a jedynie zmiany w obrazie klinicznym.24,25

W trakcie obserwacji 5 uczestników zgłosiło wystąpienie udaru mózgu przed randomizacją. Ci uczestnicy, jak również 40, dla których informacje o statusie palenia nie były dostępne na początku, zostali wykluczeni, pozostawiając całkowitą próbę 22 022 osób do tej analizy.

Analiza statystyczna

Porównaliśmy charakterystykę uczestników w odniesieniu do ich statusu palenia, stosując bezpośrednią standaryzację w celu dostosowania zmiennych kategorycznych do wieku w 5-letnich grupach wiekowych i ogólną procedurę modeli liniowych (SAS wersja 8.2, SAS Institute) w celu dostosowania ciągłych pomiarów linii podstawowej do wieku. Do oceny związku statusu palenia tytoniu z wystąpieniem udaru mózgu zastosowano model proporcjonalno-hazardowy Coxa26 . Oddzielne modele opracowano dla udaru krwotocznego, ICH i SAH. Dodatkowo oceniano związek między paleniem tytoniu a udarem niedokrwiennym mózgu. W modelach regresji status palenia był traktowany jako zmienna w czasie. Na podstawie znanych mechanizmów patofizjologicznych i opublikowanych wyników badań zidentyfikowano potencjalne czynniki zakłócające, które włączono do modeli wielozmiennowych. Dokonano rozróżnienia między zmiennymi uznanymi za potencjalne czynniki zakłócające a zmiennymi uznanymi za pośrednie, tzn. zmiennymi, które podejrzewa się o udział w biologicznej ścieżce między paleniem tytoniu a udarem krwotocznym (wskaźnik masy ciała, nadciśnienie tętnicze i cukrzyca). Jednakże, ponieważ chcieliśmy zmierzyć udział palenia tytoniu w udarze krwotocznym oddzielnie od zmiennych pośrednich, analizy przeprowadzono oddzielnie z kontrolą i bez kontroli tych zmiennych.

Obliczyliśmy współczynniki zagrożenia skorygowane względem wieku i wielu zmiennych jako miarę ryzyka względnego (RR) dla całkowitego udaru krwotocznego, ICH, SAH i udaru niedokrwiennego. Pierwszy model regresji wielozmiennej kontrolował wiek (ciągły), spożycie alkoholu (≤1 drink tygodniowo, 2 do 6 drinków tygodniowo, ≥1 drink dziennie), ćwiczenia fizyczne (<1 lub ≥1 razy w tygodniu), wywiad rodzicielski dotyczący zawału mięśnia sercowego przed 60 rokiem życia i przypisanie do leczenia randomizowanego. W drugim modelu regresji wielozmiennej uwzględniono wszystkie czynniki z modelu 1 oraz wskaźnik masy ciała (ciągły), nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako zgłaszane przez pacjenta skurczowe ciśnienie tętnicze ≥140 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥90 mm Hg lub aktualne leczenie nadciśnienia tętniczego niezależnie od ciśnienia tętniczego), cukrzycę w wywiadzie i podwyższone stężenie cholesterolu (≥240 mg/dl) w wywiadzie.

Ponieważ wystąpiło tylko 31 przypadków SAH ogółem, a zatem liczba zmiennych do włączenia do modeli była ograniczona,27 skorygowaliśmy tylko najważniejsze czynniki zakłócające. W pierwszym modelu wielozmiennym skorygowano tylko wiek, wysiłek fizyczny i przydzielenie do leczenia randomizowanego; w drugim modelu skorygowano również nadciśnienie tętnicze.

Oceniliśmy modyfikację miary efektu statusu palenia tytoniu przez nadciśnienie tętnicze (tak, nie), spożycie alkoholu (≤1 drink tygodniowo, 2 do 6 drinków tygodniowo, ≥1 drink dziennie) i wiek (<60 lub ≥60 lat). Przetestowaliśmy założenie proporcjonalności modeli i nie stwierdziliśmy jego naruszenia.

Wyniki

Podczas średnio 17,8 lat obserwacji (385 419 osobo-lat) wystąpiło łącznie 1069 udarów, z których 139 było krwotocznych (108 ICH, 31 SAH), 913 niedokrwiennych, a 17 nieokreślonych. Na poziomie początkowym 10 918 uczestników (49,6%) deklarowało, że nigdy nie paliło, 8668 (39,4%) zgłaszało palenie w przeszłości, 849 (3,9%) zgłaszało bieżące palenie <20 papierosów, a 1560 (7,1%) zgłaszało bieżące palenie ≥20 papierosów. Charakterystykę wyjściową uczestników skorygowaną względem wieku w zależności od statusu palenia przedstawiono w Tabeli 1.

Rysunki prawdopodobieństwa wystąpienia udaru krwotocznego mózgu, ICH i SAH skorygowane względem wieku i wieloczynnikowo w zależności od statusu palenia tytoniu przedstawiono w Tabeli 2. W porównaniu z osobami nigdy niepalącymi, u osób palących w przeszłości nie obserwowano zwiększenia ryzyka wystąpienia całkowitego udaru krwotocznego, ICH lub SAH. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego mózgu skorygowane wieloma zmiennymi było o 65% wyższe u aktualnych palaczy <20 papierosów dziennie i o 136% wyższe u aktualnych palaczy ≥20 papierosów dziennie w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi. Palenie < 20 papierosów było związane z 1,6-krotnym wzrostem ryzyka ICH i 1,8-krotnym wzrostem ryzyka SAH w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi. U aktualnych palaczy ≥20 papierosów ryzyko wystąpienia ICH było 2,1-krotnie zwiększone, a ryzyko wystąpienia SAH 3,2-krotnie zwiększone w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi.

Dodatkowe dostosowanie do potencjalnych mediatorów biologicznych (model 2) nie zmieniło istotnie oszacowania efektu statusu palenia dla żadnego z podtypów udaru. Nie zaobserwowano istotnej modyfikacji miary efektu między paleniem tytoniu a wiekiem, nadciśnieniem tętniczym lub spożyciem alkoholu w odniesieniu do całkowitego udaru krwotocznego, ICH lub SAH.

Dyskusja

Stwierdziliśmy zwiększone ogólne ryzyko całkowitego udaru krwotocznego, ICH, SAH i udaru niedokrwiennego u aktualnych palaczy, które wzrastało wraz z ilością papierosów wypalanych dziennie. U osób, które paliły ≥20 papierosów dziennie, obserwowano 2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru krwotocznego (RR, 2,36; 95% CI, 1,38 do 4,02) i ICH (RR, 2,06; 95% CI, 1,08 do 3,96) oraz 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia SAH (RR, 3,22; 95% CI, 1,26 do 8,18) w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi. Wielkość wpływu palenia tytoniu na ICH jest mniej więcej taka sama jak wpływu palenia tytoniu na udar niedokrwienny mózgu (RR, 2,25; 95% CI, 1,72 do 2,60). Dodatkowe dostosowanie do potencjalnych mediatorów biologicznych (wskaźnik masy ciała, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i cholesterol) nie zmieniło obserwowanego związku między paleniem tytoniu a którymkolwiek z podtypów udaru.

Badania opublikowane w latach 80. i 90. ubiegłego wieku wykazały, że palenie tytoniu jest silnym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego4-6,11,28 i SAH.7-11 Natomiast związek między paleniem tytoniu a ICH jest mniej jasny. W badaniu case-control przeprowadzonym przez Gill i wsp.20 wykazano 80% zwiększone ryzyko ICH u mężczyzn palących w porównaniu z niepalącymi oraz 30% zwiększone ryzyko u kobiet palących. Wynik ten nie osiągnął jednak istotności statystycznej, a 95% CI było szerokie. Z kolei w badaniu przeprowadzonym w Korei przez Park i wsp.8 wykazano istotny odwrotny związek między paleniem papierosów a ICH. U osób palących obecnie lub w przeszłości ryzyko wystąpienia ICH zmniejszyło się o 64% w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi. Obserwację tę można częściowo wyjaśnić faktem, że obecni i dawni palacze (a nie dawni i nigdy niepalący) zostali połączeni w jedną grupę, a dawni palacze mogli prowadzić zdrowszy tryb życia po rzuceniu palenia niż przeciętny nigdy niepalący. Juvela13 podał, że palenie jest mniej rozpowszechnione u pacjentów z ICH w porównaniu z pacjentami z SAH. Ponieważ była to seria przypadków, nie można było obliczyć szacunkowego efektu ryzyka ICH wśród palaczy. W innych badaniach, z których większość stanowiły badania kliniczno-kontrolne, nie stwierdzono istotnie zwiększonego ryzyka ICH u palaczy.12,15-19

Ostatnie populacyjne badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone przez Woo i wsp.29 sugerowało związek między paleniem tytoniu a określonymi lokalizacjami ICH. W analizie jednoczynnikowej wykazali oni, że aktualne palenie tytoniu było związane z płatowym ICH (ale nie z pozapłatowym ICH) w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi. Jednak w modelach wielozmiennowych wpływ palenia na zatorowość płucną nie był istotny. Ponieważ nie dysponujemy danymi dotyczącymi lokalizacji ICH w naszej kohorcie, nie byliśmy w stanie ocenić tego potencjalnego związku.

Istnieje kilka proponowanych mechanizmów, za pomocą których palenie może powodować udar. Jednym z mechanizmów łączących palenie tytoniu z udarem niedokrwiennym jest strukturalne uszkodzenie ściany tętnicy i miażdżyca tętnic szyjnych,30 prowadzące do zakrzepicy lub zjawisk zatorowych.31 Mechanizm trombogenezy jest krótkotrwałym efektem palenia tytoniu, który obejmuje zwiększone stężenie fibrynogenu i agregację płytek krwi,32,33 podwyższone wartości hematokrytu i zmniejszenie przepływu krwi mózgowej w wyniku zwężenia naczyń tętniczych.34 U chorych z udarem mózgu obserwuje się zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu po zaprzestaniu palenia tytoniu.4,5,28,34,35 Strukturalne uszkodzenie ściany tętnicy może również odgrywać rolę w rozwoju ICH i SAH. W przypadku SAH istnieją silne dowody na związek palenia tytoniu z tworzeniem się tętniaka,36 jego wzrostem i pęknięciem.37 Juvela i wsp.36,37 wykazali, że aktualne palenie tytoniu i niedawne spożywanie dużych ilości alkoholu były silnymi czynnikami ryzyka tętniakowatego SAH u mężczyzn i kobiet. Ponadto inne czynniki związane z biologią tętniaków mózgu zostały powiązane z paleniem tytoniu: Obecność mnogich tętniaków mózgu u osób z38 i bez39 SAH była silnie skorelowana ze statusem palenia tytoniu i płcią żeńską, a ryzyko powstawania nowych tętniaków i wzrostu znanych tętniaków było silnie związane z paleniem tytoniu i płcią żeńską w przypadku wzrostu ≥1 mm i tylko z paleniem tytoniu w przypadku wzrostu ≥3 mm w średnim okresie obserwacji wynoszącym ≈19 lat. Dane te stanowią dalsze potwierdzenie tezy, że palenie tytoniu ma bezpośredni wpływ na biologię tętniaka i SAH w naczyniach mózgowych. W przypadku ICH obserwowane zwiększone ryzyko u palaczy ma mniejsze wsparcie biologiczne niż w przypadku SAH, a możliwe mechanizmy tego związku są na razie przedmiotem spekulacji. Wśród potencjalnych mediatorów związku między aktualnym paleniem tytoniu a ICH, znany wzrost ciśnienia tętniczego40 i dowody na uszkodzenie ściany tętnicy30 u palaczy mogą odgrywać rolę w powodowaniu pęknięcia małych tętnic wewnątrzmiąższowych, które powodują ICH.

Mocną stroną tego badania jest to, że biorąc pod uwagę dużą liczbę przypadków udaru mózgu, mieliśmy wystarczającą moc, aby prospektywnie ocenić związek między paleniem tytoniu a podtypami udaru krwotocznego. Wszystkie przypadki udaru potwierdzono na podstawie szczegółowego przeglądu dokumentacji medycznej, a zgodność międzyosobnicza w klasyfikacji udaru była doskonała przez cały okres badania.24,25 Ponadto >90% przypadków udaru krwotocznego miało potwierdzające dane z badań obrazowych, a pozostałe przypadki rozpoznano na podstawie pozytywnych dowodów z nakłucia lędźwiowego i/lub raportów z autopsji. Żaden z przypadków krwotocznych nie był tylko zgłoszony przez samego siebie, bez dalszych dowodów diagnostycznych ICH lub SAH. Informacje o statusie palenia i ilości wypalanych papierosów były aktualizowane podczas okresu obserwacji; dlatego zmiany w statusie palenia lub ilości wypalanych papierosów mogły być włączone do analizy.

Istnieje kilka ograniczeń tego badania. Jedno z nich wynika z wykorzystania danych odnoszących się wyłącznie do lekarzy płci męskiej, którzy w większości (92,1%) są rasy białej. Dlatego też ekstrapolacja wyników na kobiety lub populacje mniejszości jest jedynie spekulatywna. Ponadto, niska częstość występowania aktualnych palaczy w badaniu PHS mogła spowodować niedoszacowanie prawdziwego wpływu palenia na udar. W tym samym czasie, w przypadku gdy w wyniku palenia wystąpił zgon (np. zawał mięśnia sercowego), wpływ palenia na udar mózgu może być niedoszacowany. W celu uzyskania informacji na temat wszystkich zmiennych, podobnie jak wszystkie dane w PHS, zbierano kwestionariusze wypełniane samodzielnie. W tym celu konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych, które pozwolą na ocenę wpływu palenia tytoniu na udar mózgu. Jednak w kilku badaniach walidacyjnych w innych kohortach, samo-raporty dotyczące palenia41 i innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego były wiarygodne.42,43 Ponieważ mieliśmy bardzo mało przypadków SAH, oszacowanie wpływu palenia na SAH jest nieprecyzyjne, mimo że było statystycznie istotne. U 40 osób brakowało informacji na temat stanu palenia tytoniu w momencie rozpoczęcia badania, a u 5 z nich wystąpił kolejny udar; ponieważ wszystkie 5 przypadków udaru nie miało charakteru krwotocznego, brakujące dane nie miały wpływu na wnioski, jakie wyciągnęliśmy na temat związku między paleniem tytoniu a udarem krwotocznym.

Podsumowując, to prospektywne badanie z >17-letnim okresem obserwacji i uaktualnionymi informacjami na temat palenia tytoniu pozwala uznać palenie tytoniu za czynnik ryzyka ICH. Wpływ palenia na ICH jest mniej więcej tej samej wielkości co wpływ palenia na udar niedokrwienny mózgu, ale mniejszy niż wpływ palenia na SAH. Nasze wyniki potwierdzają liczne korzyści zdrowotne, jakie można uzyskać, powstrzymując się od palenia papierosów.

Przypisy