G&H Jak probiotyki wpływają na błonę śluzową jelita?
RF Probiotyki działają poprzez kilka różnych mechanizmów. Po pierwsze, działają jak bariera; wyściełają przewód jelitowy w pobliżu granicy szczoteczkowej i, poprzez inhibicję konkurencyjną, zapobiegają przedostawaniu się innych bakterii luminalnych do blaszki właściwej i stymulowaniu układu odpornościowego błony śluzowej. Po drugie, probiotyki zwiększają produkcję śluzu, dzięki czemu pacjenci będą mieli grubszą warstwę śluzu, która chroni przed inwazyjnymi bakteriami, a probiotyki mogą zmieniać konsystencję śluzu, zmieniając w ten sposób wzorce przylegania bakterii. Po trzecie, probiotyki powodują, że śluzówkowy układ odpornościowy w przewodzie jelitowym pacjenta wydziela do światła przewodu pokarmowego ochronne immunoglobuliny (Ig), takie jak wydzielnicza IgA oraz szereg ochronnych defensyn i bakteriocyn. Wreszcie, probiotyki zmieniają funkcję śluzówkowego układu odpornościowego, aby uczynić go bardziej przeciwzapalnym i mniej prozapalnym; konkretnie, probiotyki mogą stymulować komórki dendrytyczne, aby były nieco mniej wrażliwe i nieco mniej reaktywne na bakterie w świetle. Ten ostatni mechanizm wydaje się być szczególnie ważny we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (WZJG). Działając poprzez te mechanizmy, probiotyki mogą zmniejszać wpływ bakterii luminalnych na inicjowanie i podtrzymywanie jelitowej odpowiedzi zapalnej.
G&H Jakie jest uzasadnienie dla stosowania probiotyków w leczeniu UC?
RF To uzasadnienie jest dwojakie. Po pierwsze, uważa się, że WZJG jest zaburzeniem, które wymaga mutacji genetycznej; mutacja ta w jakiś sposób pozwala „agresywnym” bakteriom luminalnym na zainicjowanie odpowiedzi zapalnej błony śluzowej, która nigdy nie jest zakończona. W związku z tym, uzasadnieniem dla leczenia probiotykami jest to, że zmiana istniejących bakterii luminalnych tak, aby kolonia była mniej agresywna i bardziej przeciwzapalna, mogłaby w jakiś sposób znieść zapalenie błony śluzowej. Drugim argumentem jest fakt, że WZJG jest chorobą błony śluzowej, więc terapia działająca na poziomie błony śluzowej powinna być korzystna. Takie myślenie doprowadziło badaczy do przetestowania probiotyków w wielu badaniach klinicznych, aby sprawdzić, czy okażą się one skuteczne w leczeniu UC.
G&H Jakie dane przemawiają za stosowaniem probiotyków w celu indukcji i utrzymania remisji w UC?
RF Zarówno małe badania anegdotyczne, jak i większe randomizowane, kontrolowane badania kliniczne wykazały skuteczność dwóch konkretnych probiotyków. Jeden probiotyk, Escherichia coli Nissle (Mutaflor, Ardeypharm), jest niepatogennym szczepem E. coli, który okazał się skuteczny zarówno w indukowaniu remisji u pacjentów z WZJG, jak i w utrzymaniu remisji przez co najmniej 1 rok. Naukowcy porównali E. coli Nissle z mesalaminą, która jest standardowym lekiem stosowanym w leczeniu WZJG, i w wielu dużych badaniach klinicznych E. coli Nissle okazała się równie skuteczna jak mesalamina w indukowaniu i utrzymywaniu remisji przez okres 1 roku. Ostatnio opublikowano badania, w których testowano produkt probiotyczny o nazwie VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Inc.), który jest kombinacją 8 probiotyków: Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus i Streptococcus thermophilus. Podobnie jak badania z E. coli Nissle, badania z VSL#3 wykazały skuteczność w indukowaniu remisji w WZJG. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze długoterminowego badania z VSL#3, dostępne badania wykazały, że VSL#3 indukował remisję i utrzymywał korzyści przez 24 tygodnie.
G&H Czy istnieje wystarczająco dużo informacji, aby stwierdzić, które probiotyki są najbardziej obiecujące w leczeniu UC?
RF Bardzo ważne jest, aby zauważyć, że nie wszystkie probiotyki są takie same. Istnieją badania, w których preparaty probiotyczne (np. z rodzaju Lactobacillus) nie wykazały skuteczności w leczeniu WZJG. W oparciu o dostępne dotychczas wyniki badań klinicznych, jedynie E. coli Nissle i VSL#3 wydają się być skuteczne w leczeniu WZJG. Dlatego zarówno pacjenci, jak i lekarze muszą dokładnie przejrzeć literaturę i znaleźć badania, które wykazały skuteczność, aby zidentyfikować probiotyki skuteczne w leczeniu WZJG. Pacjenci nie mogą po prostu pójść do apteki lub sklepu ze zdrową żywnością, kupić probiotyk i założyć, że będzie on leczył UC.
G&H Jakie są praktyczne aspekty włączenia probiotyków do schematu leczenia UC?
RF Pierwszym aspektem jest to, że lekarze i pacjenci muszą wybrać odpowiedni probiotyk. Należy pamiętać, że nie wszystkie probiotyki są takie same. Drugą kwestią jest to, że wybrany preparat musi być w stanie skolonizować jelito, aby był skuteczny; jeśli pacjenci przyjmują probiotyk doustnie, musi on ominąć kwas żołądkowy i żółć i dotrzeć do jelita grubego w liczbie wystarczającej do kolonizacji i prawidłowego wzrostu. Niestety, jedną z funkcji kwasu żołądkowego jest zabijanie bakterii, więc pacjenci muszą przyjmować wystarczającą ilość probiotyku przez wystarczający okres czasu, aby pokonać tę przeszkodę. Pacjenci prawdopodobnie muszą przyjmować miliony i miliony tych bakterii – być może miliardy – zanim bakterie pokonają kwas żołądkowy i dotrą do jelita, a pacjenci muszą kontynuować przyjmowanie probiotyku przez co najmniej 7-10 dni, aby skolonizować jelito. Nawet po skolonizowaniu jelita przez probiotyk, pacjenci muszą kontynuować jego przyjmowanie, aby utrzymać jego korzyści; jeśli probiotyk zostanie odstawiony, wtedy własne organizmy pacjenta przejmą jego rolę i probiotyk zostanie utracony. Tak więc, jeśli probiotyk jest stosowany w leczeniu WZJG, należy wybrać odpowiedni preparat i przyjmować go stale, aby uzyskać długotrwałą korzyść terapeutyczną.
G&H Czy działanie probiotyku jest inne, jeśli jest on podawany doodbytniczo?
RF Kiedy lekarze podają probiotyk doodbytniczo, nie musi on pokonywać kwasu żołądkowego i żółci, więc powinno być możliwe podanie mniejszej ilości probiotyku i nadal osiągnięcie korzystnego efektu. Mechanizm działania byłby jednak taki sam; probiotyk nadal musiałby być podawany przez 7-10 dni, aby urósł i skolonizował całe jelito. Ogólnie rzecz biorąc, lekarze mogliby osiągnąć ten sam efekt, podając probiotyk doodbytniczo, ale pacjenci często uważają, że wygodniej i lepiej jest przyjąć tabletkę niż lewatywę doodbytniczą lub roztwór.
G&H Czy żywotność jest problemem w przypadku dostępnych preparatów probiotycznych?
RF Ponieważ amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nie reguluje ściśle probiotyków, producenci nie zawsze stosują żywotne bakterie, a ponadto istnieje niewiele zasad i przepisów dotyczących oświadczeń, które mogą być umieszczane na butelkach probiotyków. Kiedy pacjenci kupują butelkę probiotyków w sklepie ze zdrową żywnością, może ona nie zawierać probiotyków, o których myślą, że będzie zawierać. Nawet jeśli preparat zawiera właściwy probiotyk, może on być nieżywotny i mniej skuteczny lub nawet nieskuteczny. W rezultacie istnieje potrzeba wprowadzenia lepszych zasad i przepisów kierowanych przez FDA, dotyczących zarówno wytwarzania probiotyków, jak i twierdzeń firm na temat ich probiotyków.
G&H Czy obecny brak przepisów dotyczących probiotyków utrudnia ich przydatność kliniczną?
RF Tak. Z punktu widzenia przepisów, probiotyki są obecnie identyfikowane jako żywność (lub czasami jako neutraceuti-cal) i dlatego podlegają przepisom dotyczącym żywności, które są znacznie mniej rygorystyczne niż przepisy dotyczące leków. W przeciwieństwie do przemysłu farmaceutycznego, firmy sprzedające probiotyki nie są zobowiązane do przeprowadzania badań klinicznych w celu udowodnienia, że ich probiotyki są skuteczne w leczeniu konkretnej choroby, takiej jak WZJG. Firmy mogą również wysuwać twierdzenia na temat skuteczności probiotyków, które nie byłyby akceptowalne w przypadku leków. Ta sytuacja dezorientuje nie tylko pacjentów, ale także lekarzy. Z powodu tego zamieszania pacjenci mogą przyjmować niewłaściwy probiotyk lub otrzymywać nieskuteczny preparat, a gdy ten nie działa, zakładają, że wszystkie probiotyki nie działają.
G&H Jaka jest skuteczność probiotyków w porównaniu z konwencjonalnymi metodami leczenia WZJG?
RF Probiotyk E. coli Nissle został porównany z mesalaminą w kilku dużych badaniach typu head-to-head, a obie metody okazały się równie skuteczne. VSL#3 nie był bezpośrednio porównywany z mesalaminą, ale badania VSL#3 osiągnęły wskaźniki indukcji remisji podobne do tych związanych z mesalaminą. Biorąc pod uwagę te wyniki, dane sugerują, że jeśli pacjenci przyjmują odpowiednią liczbę tych probiotyków we właściwy sposób, to skuteczność zarówno E. coli Nissle, jak i VSL#3 jest prawdopodobnie podobna do skuteczności mesalaminy.
G&H Jak dane dotyczące probiotyków w leczeniu WZJG mają się do danych dotyczących stosowania probiotyków w chorobie Leśniowskiego-Crohna?
WZJG jest chorobą błony śluzowej, w której probiotyki wydają się być dość skuteczne, przynajmniej w badaniach klinicznych, w których badano E. coli Nissle i VSL#3. W przeciwieństwie do tego, badania probiotyków w chorobie Leśniowskiego-Crohna nie były tak udane. Być może badacze nie znaleźli odpowiedniego probiotyku dla choroby Leśniowskiego-Crohna, albo badania pilotażowe, które zostały przeprowadzone dla choroby Leśniowskiego-Crohna, mogły być zbyt małe, aby wykazać wyniki. Chociaż badania wykazały pewną skuteczność E. coli Nissle, VSL#3 i Saccharomyces boulardii (Florastor, Biocodex USA) w chorobie Leśniowskiego-Crohna, badania te były trudne do zinterpretowania, ponieważ wszystkie były małymi, otwartymi badaniami. Dlatego też gastroenterolodzy raczej nie stosują probiotyków w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ponieważ dowody na korzyści u tych pacjentów są słabe, podczas gdy probiotyki są stosowane w UC, ponieważ dowody są tam znacznie silniejsze.
G&H Jakie dalsze badania są potrzebne, aby poprzeć stosowanie probiotyków w leczeniu WZJG?
RF Gastroenterolodzy muszą wiedzieć, że naukowcy pracują nad lepszym zrozumieniem mechanizmów działania probiotyków. Do tej pory badania wykazały, że probiotyki działają poprzez pewne dobrze zdefiniowane mechanizmy przeciwzapalne i immunomodulujące, ale każdy probiotyk musi być przebadany w randomizowanych badaniach kontrolowanych, zanim naukowcy będą mogli powiedzieć, które z nich działają na konkretny stan. Ponadto, pacjenci powinni unikać kupowania probiotyków w Internecie, a zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni pozostać sceptyczni wobec internetowych referencji i roszczeń, ponieważ mają one tendencję do przeceniania korzyści płynących ze sprzedaży probiotyków.
Wreszcie, lekarze muszą nawiązać dialog z FDA dotyczący regulacji probiotyków, ponieważ lekarze i pacjenci nie traktują już probiotyków jako żywności, ale raczej używają ich jako leków do leczenia konkretnych chorób, takich jak UC. FDA musi być świadoma tej zmiany w myśleniu, aby probiotyki mogły być regulowane w sposób odpowiedni do ich obecnego zastosowania. Dzięki ściślejszym przepisom lekarze wiedzieliby, że pacjenci otrzymują przepisaną dawkę probiotyku, że te preparaty zawierają żywe organizmy i że zostały wyprodukowane według tych samych standardów, co leki.