5. Ryzyko stosowania siarczanu magnezu u dziecka (dzieci)
Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania siarczanu magnezu do tokolizy zostały podniesione przez Mittendorfa i wsp., którzy opublikowali analizę okresową badania MagNET, w której stwierdzono nadmierną śmiertelność w ramieniu badania leczonym magnezem. Było 8 zgonów z 46 w grupie magnezowej w porównaniu do 0 z 47 w innym ramieniu tokolitycznym. Zgony wydają się być spowodowane raczej przypadkiem niż działaniem magnezu (SIDS-4, anomalie wrodzone-1, ciężki zespół bliźniąt z transfuzją-2, 26-tygodniowy płód zmarł przy porodzie-1, śmierć w 260 dniu z powodu zapalenia płuc przy porodzie w 25 tygodniu). W znacznie większym badaniu, obejmującym ponad 1000 pacjentów, Crowther i wsp. stwierdzili nieistotne zmniejszenie całkowitej śmiertelności dziecięcej u niemowląt narażonych na magnez. Farkouh i wsp. opublikowali dane 12 876 noworodków, którym podawano siarczan magnezu w celu przeprowadzenia tokolizy i stwierdzili, że MgSO4 statystycznie chroni przed śmiertelnością noworodków.
W odniesieniu do zachorowalności noworodków Mittendorf i wsp. opublikowali analizę danych z badania MagNet. W badaniu tym testowano hipotezę, że tokoliza magnezowa istotnie zmniejszy częstość występowania krwotoków śródkomorowych (IVH) (Gr III i IV). Nie mając wystarczającej mocy w badanej populacji, autorzy zwrócili się ku złożonemu punktowi końcowemu zachorowalność/śmiertelność, a nawet niewłaściwie włączyli IVH Gr. I i II, które nie są klinicznie istotne dla niemowląt. Jeśli weźmie się pod uwagę tylko IVH w stopniu III lub IV, to w grupie otrzymującej magnez było 2 dzieci, a w grupie otrzymującej tokolizę 3, co nie jest znaczące. Na podstawie przeglądu wszystkich dostępnych dowodów stwierdzono, że siarczan magnezu stosowany do tokolizy nie wiąże się z nadmiernym ryzykiem zgonu noworodków ani zachorowalności.
Nie opisywano przypadków podtrzymującej tokolizy z użyciem siarczanu magnezu. Podtrzymanie tokolizy oznaczałoby stosowanie leków tokolitycznych u odpowiednich kandydatów po upływie 48 godzin. Elliott i Morrison opublikowali artykuł przeglądowy na temat dowodów dotyczących podtrzymującej tokolizy, która zwykle obejmuje doustne leczenie magnezem, beta-agonistami lub blokerami kanału wapniowego po ostrym leczeniu przedwczesnego porodu w szpitalu. Brakuje przekonujących dowodów na poparcie doustnej tokolizy podtrzymującej, ale popiera się stosowanie innej terapii podtrzymującej. W artykule znaleziono przekonujące dowody na to, że „w oparciu o wszystkie dostępne dowody, podskórne podawanie atosibanu lub terbutaliny za pomocą pompy infuzyjnej wydaje się być korzystne jako podtrzymująca tokoliza”. Działanie FDA polegające na umieszczeniu terbutaliny z ostrzeżeniem w czarnej ramce było niefortunne i nieuzasadnione dowodami. Anegdotycznie jeden z autorów (JE) wykorzystał przedłużone podawanie MgSO4 do podtrzymania tokolizy u pacjentek z ciążami mnogimi wysokiego rzędu (3, 4, 5, 6 płodów). Udało się to w ponad 200 przypadkach, a czas trwania terapii wynosił od 1 do 12 tygodni. Uznałem ją za niezbędną w przedłużaniu tych ciąż, ponieważ żadna inna terapia nie była skuteczna. Zanotowałem złamania żeber u 5 lub 6 noworodków, z których wszystkie ustąpiły w trakcie obserwacji. Częstość występowania może wynosić około 1%. The trade off jest znacznie większy wiek ciążowy przy porodzie dla dzieci.
Ogłoszenie bezpieczeństwa FDA z dnia 05/30/2013 poruszyło kwestię przedłużonego stosowania siarczanu magnezu do przedwczesnego porodu i potencjalnych zmian kostnych u płodu i/lub matki. Dane z systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA zidentyfikowały 18 przypadków opisanych wcześniej w literaturze – gdzie średni czas ekspozycji in utero na siarczan magnezu wynosił 9,6 tygodnia (zakres 8-12 tygodni). Yokoyama i wsp. przebadali retrospektywnie 167 noworodków, w tym 58, których matki otrzymywały dożylnie siarczan magnezu > 5 dni. W ich badaniu noworodkowe poziomy magnezu i fosfatazy były wyższe niż w grupie kontrolnej, podczas gdy poziomy wapnia były niższe. Podobnie poziomy fosfatazy alkalicznej były również podwyższone i było dwóch noworodków z nieprawidłowościami kostnymi. Poziomy wapnia i fosforanów wróciły do normy w ciągu dwóch dni. Do trzech tygodni poziom fosforanu alkalicznego w surowicy nie różnił się między obiema grupami i nie było problemów z kośćmi u potomstwa. Wedig, et al , zgłosił dwa przypadki trojaczków, które były narażone na długotrwałe działanie magnezu, które ujawniły złamania kości przy urodzeniu u dwóch z sześciu noworodków. Zauważyli, że poziom wapnia i fosforanów w surowicy był normalny do trzech dni życia, bez różnic w zawartości mineralnej kości w porównaniu do tych bez ekspozycji na siarczan magnezu. Nieprawidłowości kostne odnotowane u dwóch pacjentów zgłoszonych przez Wediga uległy poprawie do 19 dnia życia i nie odnotowano żadnych długotrwałych skutków. Malaeb i wsp. badali czworo niemowląt, w tym dwoje z ciąży bliźniaczej, które były narażone na długotrwałe leczenie siarczanem magnezu z powodu przedwczesnego porodu. U trzech z czterech niemowląt stwierdzono nieprawidłową mineralizację metafizyki kości długich, ale nie odnotowano złamań. Wreszcie Kaplan i wsp. badali kilka ciąż wielopłodowych, których matki były długotrwale leczone siarczanem magnezu i stwierdzili zmiany osteopeniczne oraz zwiększony metabolizm wapnia i fosforanów, który powrócił do normy po kilku dniach bez odnotowanych złamań lub innych problemów. Mechanizm tych zmian jest jeszcze niepotwierdzony, ale wiadomo, że magnez przenika przez łożysko i uważa się, że hipermagnezemia hamuje zwapnienie kości bezpośrednio, ponieważ konkuruje z wapniem.
Zmiany radiograficzne bez złamań lub zmian elektrolitowych, zostały odnotowane i obejmują zmniejszenie gęstości kości, poszerzenie płyt metafizycznych, ale zwapnienie i połączenia kostno-chrzęstne wydają się normalne. Nie było złamań, a zmiany te nie były widoczne po jednym do dwóch tygodni. Na przykład Nasser i wsp. przedstawili 78 przypadków, w których leczenie siarczanem magnezu u matki prowadzono przez > 48 godzin. Pacjenci ci zostali porównani z 77 pacjentami, którzy otrzymywali siarczan magnezu przez mniej niż 48 godzin. W badanej grupie było 19 ciąż bliźniaczych, sześć trojaczych i jedna czterokończynowa. Niestety nie podano średniego czasu trwania leczenia siarczanem magnezu, ale zakres ten wynosił 2,5-80 dni. Wśród leczonych pacjentek były dwie matki, które miały osteopenię poporodową z prawidłowym poziomem wapnia. Wśród 78 noworodków było troje z nieprawidłową mineralizacją kości. Zarówno zmiany matczyne, jak i płodowe ustąpiły w krótkim czasie po porodzie. Schanier i wsp. w swoim badaniu wykazali, że noworodki po kilkutygodniowej terapii siarczanem magnezu z powodu przedwczesnego porodu miały nieprawidłową zawartość minerałów w kościach, co stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym. Podobnie jak powyżej, zmiany u noworodków ustąpiły wkrótce po urodzeniu. Pomimo tych tymczasowych wyników u 18 pacjentów (z których wszystkie powróciły do normy) wśród tych, którzy byli narażeni na działanie magnezu przez ponad 48 godzin, FDA zmieniła klasyfikację leku siarczanu magnezu z kategorii A do kategorii D w jego oznakowaniu. Jest to niefortunne, ponieważ siarczan magnezu był używany przez położników przez wiele dziesięcioleci i z pewnością u wielu tysięcy pacjentów ekspozycja była przedłużona. Należy zdać sobie sprawę, że nie tylko nieprawidłowe wyniki były samoograniczające się, ale że badania cytowane przez FDA, jak również inne, miały bardzo małe populacje pacjentów (zazwyczaj mniej niż 3-4 niemowląt), a to sprawi, że wnioski z tych badań będą w najlepszym razie niepewne. Nie ma mianownika do tych badań. Czy częstość występowania wynosi 2% czy 0.002%?
Należy również pamiętać, że siarczan magnezu był używany do leczenia milionów pacjentów przez lata, którzy mieli stan przedrzucawkowy, przedwczesny poród, a ostatnio do neuroprotekcji u płodów, które miały być dostarczone przedwcześnie. Demineralizacja i złamania nie był problem w każdym z badań w tej dziedzinie ,,,. Dlatego ważne jest, aby lekarze nadal stosowali siarczan magnezu w tych odpowiednich kategoriach bez obawy o osteopenię noworodków lub złamania. Rzeczywiście większość pacjentów w różnych opisach przypadków, w których odnotowano złamania i osteopenię była leczona magnezem przez 5 do 11 tygodni. Ponadto większość pacjentek miała ciąże wielopłodowe (szczególnie mnogie wyższego rzędu) i przez większą część ciąży przebywała w łóżku. Dlatego, komplikując wyniki demineralizacji kości u matki i/lub noworodka, były inne czynniki, takie jak długotrwałe unieruchomienie, jak wspomniano powyżej. Dodatkowo leczenie tych pacjentek heparyną w celu zapobiegania zakrzepowo-zatorowym, jak również zwiększone zapotrzebowanie na wapń w ciąży wielopłodowej może przyczynić się do osteopenii i złamań. Trudno jest przypisać samemu magnezowi zmiany u noworodków, które zostały odnotowane w opisach przypadków i seriach przypadków przez FDA. Bardziej pocieszający jest długoterminowy wynik bardzo wcześniaków leczonych lub nie leczonych siarczanem magnezu. Doyle i wsp. opublikowali wyniki badania ACTOMgSO4, które przeprowadzono w 16 ośrodkach z udziałem ponad tysiąca pacjentów leczonych i nieleczonych. Ponad 850 dzieci objętych badaniem było obserwowanych przez 6-11 lat i nie stwierdzono różnic w wynikach neurologicznych, behawioralnych, wzrostowych czy funkcjonalnych pomiędzy obiema grupami.
Jeszcze ważniejsze jest to, że kiedy jako lekarze staramy się ograniczyć działania niepożądane niektórych terapii, musimy zawsze pamiętać, że istnieje ryzyko dla matki/płodu/noworodka wynikające z zaniechania leczenia. Pacjentki, które otrzymały długotrwałą terapię siarczanem magnezu, zawarte w wielu raportach z badań – były kobietami, które były leczone przez wiele tygodni z dobrego powodu: głównie dlatego, że ciąże wielopłodowe w 22-26 tygodniu, które były zagrożone ciężką neurologiczną chorobą noworodka i śmiercią z powodu ekstremalnie niskiej masy urodzeniowej, rozwinęły PTL. Te ciąże, które miały udane długie epizody leczenia oznaczało, że każdy płód zyskał 8 do 12 tygodni średnio (od 22 do 34 tygodni na przykład). Można wprawdzie argumentować, że pacjentki nie były w „prawdziwym” przedwczesnym porodzie (ponieważ dane położnicze w każdym przypadku nie były w pełni wyrażone), ale z pewnością lekarze prowadzący uważali, że ryzyko porodu jest wysokie i że terapia siarczanem magnezu jest konieczna, aby przedłużyć ciążę i zapobiec obumarciu noworodka lub ciężkim chorobom neurologicznym. Podczas gdy Amerykański Kongres Położnictwa i Ginekologii zauważył, że leczenie siarczanem magnezu powyżej 48-72 godzin jest „niewskazane”, lekarze, którzy starają się zapobiec śmierci noworodka z powodu skrajnego wcześniactwa, nadal stosują długotrwałe podawanie siarczanu magnezu w tej małej grupie kobiet, ponieważ jest to ich jedyna opcja terapeutyczna.
.