Ziemia wzdłuż wybrzeża Atlantyku była zamieszkana na długo przed tym, jak pierwsi angielscy osadnicy postawili stopę w Ameryce Północnej. W regionie południowo-wschodnim, luźno zdefiniowanym jako rozciągający się od Karoliny Północnej do Zatoki Meksykańskiej, żyło ponad dwa tuziny grup rdzennych Amerykanów. Grupy te obejmowały Chickasaw (CHIK-uh-saw), Choctaw (CHAWK-taw), Creek (CREEK), Cherokee (CHAIR-oh-kee) i Seminole (SEH-min-ohl).
Do czasu kontaktu z Europą większość tych grup rdzennych Amerykanów osiedlała się w wioskach liczących 500 lub mniej osób i uprawiała kukurydzę, fasolę, kabaczki, słoneczniki, zieleninę, tytoń i inne rośliny. Południowo-wschodni rdzenni Amerykanie zbierali również jagody, orzechy, dzikie rośliny i korzenie z okolicznych lasów. W przeważającej części kobiety zajmowały się polami, podczas gdy mężczyźni polowali, łowili ryby i zajmowali się handlem między sobą, jak również z innymi grupami na północy i zachodzie.
Życie południowo-wschodnich grup, podobnie jak rdzennych Amerykanów w całej Ameryce, zmieniło się wraz z europejską eksploracją i kolonizacją. Rdzenni Amerykanie nie mieli odporności na ospę i inne choroby przenoszone przez Europejczyków, a rozprzestrzenianie się tych chorób zabiło tysiące rdzennych mieszkańców. Inni zostali zabici lub zniewoleni przez hiszpańskich odkrywców, którzy prowadzili XVI-wieczne ekspedycje przez południowy wschód. Te czynniki osłabiły pozostałe plemiona. Wiele z nich połączyło się z większymi lub silniejszymi grupami, takimi jak Cherokee i Creek.
Wraz z kolonizacją przyszło pragnienie nawrócenia rdzennych Amerykanów na chrześcijaństwo i zachęcenia (lub zmuszenia) ich do przyjęcia europejskich kultur i tradycji. Wysiłki te były bardziej skuteczne na południowym wschodzie niż w większości części Ameryki Północnej; rzeczywiście, pięć południowo-wschodnich narodów (Creek, Cherokee, Choctaw, Chickasaw i Seminole) stało się później znanych jako „Pięć Cywilizowanych Plemion”. Europejczycy postrzegali jednak nawet najbardziej „cywilizowane” plemiona jako gorsze, a fale europejskich imigrantów wkraczały na ziemie rdzennych Amerykanów. Południowo-wschodnie grupy podpisywały traktaty, by oddać ziemię koloniom i przenosiły się, a za nimi podążali nowi osadnicy szukający nowych ziem. Konflikty między rdzennymi Amerykanami a białymi osadnikami często przeradzały się w przemoc. Południowo-wschodni rdzenni Amerykanie nie byli w stanie bronić się przed niekończącym się żądaniem ziemi ze strony kolonistów. Podobnie jak inni rdzenni Amerykanie, zostali zepchnięci dalej na zachód, a w końcu na ziemie rezerwatów.