Shapiro został przyjęty do Stanowej Izby Adwokackiej w Kalifornii w 1969 roku. Reprezentował znanych sportowców, w szczególności O.J. Simpsona, Darryla Strawberry’ego, José Canseco i Vince’a Colemana. Reprezentował również inne sławy, takie jak Johnny Carson, Christian Brando, Linda Lovelace, Kardashianowie i F. Lee Bailey. W 1998 roku pozwał Truskawkę za niezapłacone honoraria prawnicze; sprawa została ostatecznie rozstrzygnięta poza sądem.
Shapiro odegrał kluczową rolę w sprawie o morderstwo O. J. Simpsona. Już wcześniej związany z Simpsonem, 17 czerwca 1994 roku był obecny na konferencji prasowej Roberta Kardashiana, który błagał Simpsona o oddanie się w ręce policji. Według Shapiro, psychiatrzy Simpsona byli zgodni, że jego list do „przyjaciół”, który Kardashian odczytał na antenie, był listem samobójczym. W telewizji Shapiro apelował do Simpsona, by się poddał. Później tego samego dnia, po słynnym pościgu Bronco z małą prędkością, Simpson poddał się policji z pomocą Shapiro.
Gdy rozpoczął się właściwy proces, Shapiro przewodził zespołowi obrońców (zwanemu „Dream Team”), ale później oddał fotel lidera Johnniemu Cochranowi. Pomimo sukcesu zespołu, jakim było uwolnienie Simpsona po ogłoszeniu wyroku, Shapiro skrytykował swoich kolegów z Dream Teamu, adwokatów F. Lee Baileya (nazywając go „luźnym działem”) i Cochrana, za wprowadzenie do procesu kwestii rasowych. W swojej książce The Search for Justice: A Defense Attorney’s Brief on the O.J. Simpson Case (1998), Shapiro stwierdza, że nie wierzy, iż Simpson został wrobiony przez policję Los Angeles z powodów rasowych, ale uważa, że wyrok był prawidłowy ze względu na uzasadnione wątpliwości. Wkrótce po procesie Simpsona, Shapiro skierował swoją praktykę z dala od obrony karnej w kierunku sporów cywilnych.
Shapiro został pozwany przez producenta płyt Phila Spectora, za odmowę zwrotu 1 mln USD za usługi prawne. Spector ostatecznie rozliczył się z Shapiro za nieujawnioną kwotę.
30 kwietnia 2007 r. Shapiro był przedmiotem niepublikowanej opinii apelacyjnej dotyczącej zarzutów, że przekazał prośbę swojego klienta do dyrektora generalnego klienta o usunięcie dwunastu toreb, z których każda zawierała 500.000 dolarów w gotówce, z mieszkania klienta, przed wydaniem przez sędziego nakazu zamrożenia aktywów klienta. W tej opinii Kalifornijski Sąd Apelacyjny orzekł, że firma prawnicza Shapiro, Christensen Miller Fink Jacobs Glaser Weil & Shapiro LLP, może być pociągnięta do odpowiedzialności za jego rzekome wykroczenia, mimo że Shapiro nie posiada udziałów w firmie i nie jest jej prawdziwym partnerem. Ostatecznie Shapiro rozstrzygnął sprawę za 450 000 dolarów (prawie dwa razy tyle, ile według niego zapłacono mu za reprezentowanie klienta w pierwszej kolejności), nie przyznając się do żadnych wykroczeń.
Shapiro reprezentował Steve’a Wynna i Wynn Resorts, aktorkę Evę Longorię, Roba Kardashiana (w sprawie revenge porn z 2017 roku wniesionej przez Blac Chyna), Occidental Petroleum Corporation, Rockstar i Diamond Resorts International. Shapiro reprezentował barwnego psychiatrę z Malibu i marketingowca komórek macierzystych Williama C. Radera przed Radą Lekarską Kalifornii, w nieudanej próbie zapobieżenia trwałemu odebraniu Raderowi licencji lekarskiej.
Shapiro często pisze o prawie i opublikował wiele książek na ten temat. W 2013 r. The National Law Journal umieścił go na liście 100 najbardziej wpływowych prawników w Ameryce.
Książka dla dzieciEdit
Shapiro stworzył Somo the Sober Monkey, postać w książce dla dzieci Somo Says No, która ma tematykę antynarkotykową. Jest ona udostępniana szkołom bezpłatnie.
Przedsięwzięcia biznesoweEdit
Shapiro jest współzałożycielem LegalZoom, ShoeDazzle i RightCounsel.com.
Współzałożyciel LegalZoom, ShoeDazzle i RightCounsel.com.