Wodzian chloralu: Czy nadal jest używany? Czy istnieją bezpieczniejsze alternatywy?

Na początku 2017 roku ISMP planuje zaktualizować swoją listę leków o wysokim priorytecie, tak aby korespondowała ona z wydaniem nowego narzędzia ISMP Medication Safety Self Assessment® for High-Alert Medications. Żywności i Leków (FDA), pozwoli szpitalom i placówkom ambulatoryjnym na ocenę poziomu wdrożenia strategii zapobiegania błędom dla 11 leków lub kategorii leków o wysokim priorytecie. Jedną z kategorii leków o wysokim priorytecie uwzględnionych w nowej samoocenie są leki o minimalnej i umiarkowanej sedacji, w tym leki stosowane do uspokajania pacjentów pediatrycznych w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych lub procedur w różnych środowiskach, takich jak radiologia, elektrokardiografia, pracownie badań neurologicznych, stomatologia, oddział ratunkowy (ED) i sala operacyjna. Sedacja pacjentów pediatrycznych w celu wykonania nawet bezbolesnych procedur diagnostycznych jest powszechna, ponieważ jej zastosowanie wiąże się z wyższą jakością badań i zmniejszeniem liczby błędów diagnostycznych.1

Przykładem doustnego środka uspokajającego dla dzieci znajdującego się na aktualnej Liście ISMP leków o wysokim priorytecie w ostrej opiece zdrowotnej jest wodzian chloralu w postaci doustnej, lek uspokajająco-hipnotyczny stosowany od ponad 100 lat.2 Wodzian chloralu w postaci płynnej do sedacji pediatrycznej jest również lekiem znajdującym się na Liście ISMP leków o wysokim priorytecie w środowiskowej/ambulatoryjnej opiece zdrowotnej.

Starsze zdarzenia niepożądane związane z wodzianem chloralu

W latach 1996-2009 ISMP opublikował dziesiątki błędów związanych z wodzianem chloralu stosowanym do sedacji, dotyczących głównie błędów w dawkowaniu, nadmiernej sedacji i podawania płynu doustnego drogą dożylną. Wśród opublikowanych przez nas zdarzeń było 8, które zakończyły się zgonem. W dwóch przypadkach personel techniczny, który był nieupoważniony do podawania leku, nie zdołał rozpoznać, że podał zbyt dużą dawkę. W trzecim przypadku śmiertelnym dentysta zlecił podanie 13-letniemu dziecku dawki 6 000 mg w zależności od wagi, co doprowadziło do zatrzymania oddechu. W trzech kolejnych przypadkach lek został podany dziecku przez rodzica w domu przed zabiegiem. W dwóch z tych przypadków lek został przepisany wyłącznie na podstawie objętości, a apteka wydała większe stężenie produktu handlowego niż zamierzone przez lekarza przepisującego (500 mg/5 mL zamiast 250 mg/5 mL), co doprowadziło do przedawkowania. W drugim przypadku apteka wydała 10-krotne przedawkowanie. Siódmy przypadek dotyczył 4-letniego chłopca, któremu podano wodzian chloralu przed zabiegiem i przywiązano do deski papoose bez właściwego ułożenia głowy w celu ochrony dróg oddechowych. Ostatni przypadek śmiertelny był spowodowany powtarzanymi dawkami „5 mL prn”, które doprowadziły do zatrzymania oddechu.

Wodzian chloralu

Od 2010 roku ISMP nie otrzymało dodatkowych zgłoszeń o błędach związanych z sedacją pediatryczną z użyciem wodzianu chloralu, co, jak przypuszczamy, było spowodowane w dużej mierze wycofaniem w 2012 roku jedynych dostępnych w handlu produktów zawierających wodzian chloralu (roztwór doustny firmy Pharmaceutical Associates, kapsułki doustne firmy Breckenridge) w Stanach Zjednoczonych z powodów biznesowych.3 Jednak niektóre apteki ambulatoryjne i szpitalne nadal sporządzają zawiesinę doustną wodzianu chloralu z kryształów lub proszku do sedacji pediatrycznej zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych.4,5 Surowy składnik jest dostępny w firmach farmaceutycznych. W badaniu5 porównującym poprzednio dostępny w handlu preparat wodzianu chloralu z preparatem złożonym stosowanym do sedacji pediatrycznej podczas badania echokardiograficznego wykazano, że lek złożony skutkował krótszym czasem trwania sedacji, częstszą potrzebą stosowania dodatkowego środka sedacyjnego (zwiększającego ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego4,6) i częstszym niepowodzeniem sedacji.

Nie ma zatwierdzonych przez FDA produktów leczniczych zawierających wodzian chloralu. Jak wspomniano powyżej, firmy zajmujące się komercyjną produkcją i dystrybucją produktów leczniczych zawierających wodzian chloralu bez zatwierdzenia przez FDA dobrowolnie wycofały swoje produkty z rynku w 2012 roku. Myśleliśmy o usunięciu wodzianu chloralu z naszej listy leków o wysokim priorytecie, ale nie zrobiliśmy tego, biorąc pod uwagę nieznaną częstotliwość przepisywania i sporządzania mieszanek tego leku. Pojawiły się również niepokojące, bardziej aktualne zdarzenia niepożądane związane z lekiem, o których donoszą media informacyjne i literatura fachowa. Wodzian chloru posiada monografię US Pharmacopeial Convention (USP), więc farmaceuci mogą go łączyć w ramach sekcji 503A (indywidualna recepta) ustawy Federal Food, Drug, and Cosmetic (FD&C Act), ale nie może być łączony w ramach 503B (outsourcing facilities), ponieważ NIE znajduje się na liście FDA substancji masowych leków.

Najnowsze zdarzenia niepożądane związane z wodzianem chloralu

W czerwcu 2014 r., Nordt i wsp. opublikowali trzy przypadki pediatrycznego przedawkowania wodzianu chloralu, jeden śmiertelny, które wystąpiły w warunkach ambulatoryjnych po sedacji proceduralnej.2 Wszyscy ci pacjenci byli widziani w ED w ciągu 4 miesięcy, co zaalarmowało autorów o potencjalnym problemie bezpieczeństwa publicznego.

Pierwszy przypadek dotyczył 4-letniej dziewczynki, dla której dentysta przepisał 900 mg (70 mg/kg) wodzianu chloralu przed ekstrakcją zęba. Dziecko zostało poddane sedacji po przybyciu do gabinetu, a zabieg został zakończony bez dalszej sedacji. Po godzinie pacjent pozostawał senny, ale przytomny i został wypisany. Matka dziecka zadzwoniła 6 godzin później, aby zgłosić utrzymującą się senność i została zapewniona, że efekty sedacji zmniejszą się z czasem. Kilka minut później u dziecka doszło do zatrzymania oddechu, a matka wezwała pogotowie ratunkowe. Podjęto szeroko zakrojoną akcję reanimacyjną w warunkach przedszpitalnych i na izbie przyjęć, uzyskując początkowo powrót spontanicznego krążenia. Jednak dziecko ponownie zatrzymało oddech i zmarło.

Kolejne zdarzenie dotyczyło 3-letniego chłopca, któremu dentysta przepisał 500 mg (50 mg/kg) wodzianu chloralu do podania w domu przed przybyciem do gabinetu na zabieg stomatologiczny. (Tylko pracownicy służby zdrowia powinni podawać dzieciom środki uspokajające przed zabiegiem, po ich przybyciu do placówki, aby zapewnić właściwy nadzór, monitorowanie oraz dostęp do sprzętu reanimacyjnego i innych leków w razie potrzeby). Dentysta przewidział powtarzające się wizyty i przepisał 60 mL wodzianu chloralu (100 mg/mL). Matka dziecka znała język hiszpański i angielski, ale potrafiła czytać tylko po hiszpańsku, więc poprosiła członka rodziny o przeczytanie etykiety. Osoba ta źle ją pokierowała, aby podała dziecku całą butelkę 60 mL (6000 mg). Dziecko stało się senne w ciągu 10 minut i nie reagowało po wejściu do gabinetu stomatologicznego. Matka zaalarmowała personel gabinetu, który wezwał pogotowie ratunkowe. Dziecko wymiotowało w drodze na ostry dyżur, gdzie zostało zaintubowane i poddane leczeniu wlewem esmololu z powodu zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Został przyjęty na oddział intensywnej terapii dziecięcej i wypisany 24 godziny później bez następstw.

Trzecie zdarzenie dotyczyło 15-miesięcznego dziecka z ciężkimi deficytami neurorozwojowymi w wywiadzie, któremu przed oceną podano 1200 mg wodzianu chloralu (100 mg/kg) w ambulatoryjnej klinice okulistycznej. W ciągu 25 minut od podania leku dziecko wymiotowało, stało się obłożnie chore, wystąpił stridor, okresy bezdechu i sinica. Stan dziecka uległ poprawie po udrożnieniu dróg oddechowych i podaniu tlenu. Została przeniesiona na ostry dyżur, monitorowana przez 12 godzin, a następnie wypisana.

Inne problemy związane z wodzianem chloralu

Oprócz ryzyka depresji oddechowej związanego z większością leków uspokajających stosowanych w sedacji pediatrycznej, wodzian chloralu niesie ze sobą kilka innych zagrożeń, o których warto wspomnieć:

Powrót do zdrowia po wypisie. Wodzian chloralu może powodować przedłużoną sedację lub resedację z efektami utrzymującymi się ponad 24 godziny u dzieci w każdym wieku, również u tych, u których stwierdzono ustąpienie sedacji przed wypisem.2,4,7 Wydaje się, że odegrało to rolę w opisanym wcześniej zgonie 4-letniej dziewczynki. Wodzian chloralu jest szybko przekształcany do aktywnego metabolitu (trichloroetanolu) odpowiedzialnego za jego właściwości uspokajające, którego okres półtrwania w dawkach terapeutycznych wynosi do 66 godzin u noworodków, 28-40 godzin u niemowląt, 8-12 godzin u dzieci i znacznie dłużej po przedawkowaniu.2,7

Brak środka odwracającego. Jeśli wystąpi depresja oddechowa lub pacjent stanie się obezwładniony, nie jest dostępny żaden specyficzny środek, który mógłby odwrócić działanie wodzianu chloralu.2

Wąski indeks terapeutyczny. Wodzian chloralu ma stosunkowo wąski indeks terapeutyczny, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w przypadku podawania większych dawek terapeutycznych lub przedawkowania.2

Toksyczność sercowa i niedociśnienie tętnicze. Zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego prowadzącego do niektórych zgonów z powodu toksyczności wodzianu chloralu. Obserwowano to głównie po dużych dawkach lub przedawkowaniu, ponieważ działanie to jest zależne od dawki.2,8

Drażniące działanie na żołądek. Nordt i wsp. zauważają, że wodzian chloralu jest szybciej wchłaniany z pokarmem; nie zaleca się podawania leku na czczo przed zabiegiem, w którym wodzian chloralu jest stosowany do sedacji, ponieważ może to opóźnić początek działania leku, prowadząc do niepowodzenia sedacji.2 Jednak podrażnienie żołądka prowadziło do wymiotów, co może skutkować aspiracją treści żołądkowej.

Duża objętość na dawkę. Wodzian chloralu ma bardzo gorzki smak i wymaga podania dużej objętości na dawkę. Słaba smakowitość powodowała niekiedy konieczność podawania go przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.9 Ponadto wodzian chloralu w postaci złożonej jest trudny do skoncentrowania, co prowadzi do jeszcze większych objętości na dawkę niż w przypadku poprzednio dostępnej postaci handlowej.5 Może to prowadzić do wymiotów lub wyplucia nieoznaczalnych ilości dawki.

Porównanie z innymi pediatrycznymi środkami uspokajającymi

Wodzian chloralu był lekiem z wyboru do sedacji pediatrycznej w niektórych ośrodkach ze względu na jego niski koszt.5 Jednak jeśli chodzi o skuteczność, istnieją sprzeczne badania dotyczące tego, który środek uspokajający jest najlepszy. Liczne badania sugerują, że istnieje wiele innych skutecznych środków uspokajających o bardziej przewidywalnym profilu farmakokinetycznym niż wodzian chloralu, w tym doustny lub donosowy midazolam.6,7,10-12 W innych badaniach wykazano, że wodzian chloralu powodował skuteczniejszą sedację u pacjentów pediatrycznych niż inne środki,9,13-15 a w piśmiennictwie istnieją zalecenia dotyczące jego dalszego stosowania w niektórych procedurach, szczególnie w bezbolesnych procedurach diagnostycznych, takich jak obrazowanie neurologiczne,13,16 echokardiografia,5 i badanie reakcji pnia mózgu na bodźce słuchowe.17

Niemniej jednak liczne badania wykazały również, że inne środki sedacyjne, takie jak midazolam, powodują mniej nasilone działania niepożądane. Na przykład Costa i wsp. badali pacjentów pediatrycznych, którzy podczas ambulatoryjnego leczenia stomatologicznego otrzymali dużą dawkę doustnego wodzianu chloralu (70-100 mg/kg) lub doustnego midazolamu (1-1,5 mg/kg). Stwierdzili oni, że prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzenia niepożądanego, w tym po wypisie ze szpitala, było znacznie niższe wśród dzieci, które otrzymały midazolam, niż wśród dzieci, które otrzymały wodzian chloralu.7 Cote i wsp. stwierdzili, że wśród 118 przypadków poważnych (uszkodzenie neurologiczne) lub śmiertelnych skutków zgłoszonych do FDA, większość (65%) dzieci została poddana sedacji wodzianem chloralu.6

Szukamy Twojego wkładu

Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych i możliwość wystąpienia błędów związanych z wodzianem chloralu są niepokojące. Dlatego w literaturze można znaleźć wiele zaleceń dotyczących stosowania bezpieczniejszych środków alternatywnych zamiast wodzianu chloralu podczas sedacji pacjentów pediatrycznych.2,4,6,7,10-12,18-19 Jednak dowody dotyczące skuteczności wodzianu chloralu i alternatywnych środków uspokajających są sprzeczne. Zanim ISMP zajmie stanowisko w tej sprawie w naszej Samoocenie Bezpieczeństwa Leków ISMP® dla leków o wysokim poziomie alarmowym, będziemy wdzięczni za udział w krótkiej ankiecie na ten temat, której wypełnienie nie powinno zająć więcej niż 15 minut, a nawet mniej, jeśli nie stosujesz wodzianu chloralu do sedacji pediatrycznej. Tak czy inaczej, potrzebujemy Państwa opinii na temat tego ważnego zagadnienia i będziemy wdzięczni za zachęcenie do udziału świadczeniodawców pracujących zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych! Prosimy o uwzględnienie radiologii, stomatologii lub innych dziedzin, w których może być stosowany wodzian chloralu i wypełnienie ankiety do 16 grudnia 2016 r.

1. Stern KW, Gauvreau K, Geva T, Benavidez OJ. The impact of procedural sedation on diagnostic errors in pediatric echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):949-55.
2. Nordt SP, Rangan C, Hardmaslani M, Clark RF, Wendler C, Valente M. Pediatric chloral hydrate poisonings and death following outpatient procedural sedation. J Med Toxicol. 2014;10(2):219-22.
3. American Society of Health-System Pharmacists. Chloral hydrate roztwór doustny i kapsułki. Biuletyn Drugs No Longer Available. November 5, 2012.
4. Cote CJ, Wilson S; American Academy of Pediatrics; American Academy of Pediatric Dentistry. Guidelines for monitoring and management of pediatric patients before, during, and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures: update 2016. Pediatrics. 2016;138(1).
5. Hill GD, Walbergh DB, Frommelt PC. Skuteczność zrekonstytuowanego doustnego wodzianu chloralu z kryształów do sedacji echokardiografii. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(4):337-40.
6. Cote CJ, Karl HW, Notterman DA, Weinberg JA, McCloskey C. Adverse sedation events in pediatrics: analysis of medications used for sedation. Pediatrics. 2000;106(4):633-44.
7. Costa LR, Costa PS, Brasileiro SV, Bendo CB, Viegas CM, Paiva SM. Post-discharge adverse events following pediatric sedation with high doses of oral medication. J Pediatr. 2012;160(5):807-13.
8. Bowyer K, Glasser SP. Chloral hydrate overdose and cardiac arrhythmias. Chest. 1980;77(2):232-5.
9. Wheeler DS, Jensen RA, Poss WB. A randomized, blinded comparison of chloral hydrate and midazolam sedation in children undergoing echocardiography. Clin Pediatr (Phila). 2001;40(7):381-7.
10. Layangool T, Sangtawesin C, Kirawittaya T, et al. A comparison of oral chloral hydrate and sublingual midazolam sedation for echocardiogram in children. J Med Assoc Thai. 2008;91(Suppl 3):S45-52.
11. Dallman JA, Ignelzi MA Jr, Briskie DM. Comparing the safety, efficacy and recovery of intransal midazolam vs. oral chloral hydrate and promethazine. Pediatr Dent. 2001;23(5):424-30.
12. Nicolson SC, Montenegro LM, Cohen MS, et al. A comparison of the efficacy and safety of chloral hydrate versus inhaled anesthesia for sedating infants and toddlers for transthoracic echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(1):38-42.
13. D’Agostino J, Terndrup TE. Chloral hydrate versus midazolam for sedation of children for neuroimaging: a randomized clinical trial. Pediatr Emerg Care. 2000;16(1):1-4.
14. Roach CL, Husain N, Zabinsky J, Welch E, Garg R. Moderate sedation for echocardiography of preschoolers. Pediatr Cardiol. 2010;31(4):469-73.
15. Schmalfuss I. Oral sedation of pediatric patients for noninvasive radiological procedures: chloral hydrate versus midazolam. J Radiol Nurs. 2005;24(3):42-8.
16. Zając M. Pytanie 1. Chloral hydrate or midazolam: which is better for sedating children for painless diagnostic imaging? Arch Dis Child. 2012;97(8):750-2.
17. Avlonitou E, Balatsouras DG, Margaritis E, Giannakopoulos P, Douniadakis D, Taskanikos M. Use of chloral hydrate as a sedative for auditory brainstem response testing in a pediatric population. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(6):760-3.
18. Koo SH, Lee DG, Shin H. Optimal initial dose of chloral hydrate in management of pediatric facial laceration. Arch Plast Surg. 2014;41(1):40-4.
19. Miller MA, Levy P, Patel MM. Procedural sedation and analgesia in the emergency department: what are the risks? Emerg Med Clin North Am. 2005;23(2):551-72.

.