Zespoły hipereozynofilowe

Czym są zespoły hipereozynofilowe?

Zespoły hipereozynofilowe (HES) to grupa rzadkich zaburzeń, w których stwierdza się wysoką liczbę eozynofilów we krwi i tkankach, przez dłuższy okres czasu (6 miesięcy lub dłużej), dla których nie można znaleźć przyczyny. Podczas gdy u większości ludzi poziom eozynofilów we krwi jest mniejszy niż 500/ml, u osób z HES poziom eozynofilów we krwi jest zazwyczaj większy niż 1500/ml.

Ciągłe występowanie dużej liczby eozynofilów we krwi może ostatecznie spowodować uszkodzenie tkanek wielu narządów, ponieważ eozynofile te infiltrują różne tkanki i powodują stan zapalny. HES może dotyczyć każdego narządu w organizmie, w tym żołądka i jelit, serca, płuc, skóry i innych narządów.

Przyczyny

Przyczyna HES nie jest znana.

Kto jest dotknięty chorobą?

Mimo, że zarówno mężczyźni jak i kobiety mogą być dotknięci HES, choroba ta jest częściej spotykana u mężczyzn w wieku 20-50 lat. Chociaż częściej diagnozuje się ją w wieku dorosłym, była ona również diagnozowana u dzieci.

Objawy

Objawy HES mogą się znacznie różnić, w zależności od części ciała, która jest dotknięta chorobą. Objawy mogą obejmować kaszel, gorączkę, zmęczenie, skrócenie oddechu i świszczący oddech. Objawy HES są również wspólne dla wielu innych problemów medycznych, w tym chorób autoimmunologicznych, chorób alergicznych, nowotworów i reakcji na leki, co czyni HES trudniejszym do zdiagnozowania.

Diagnozowanie

Ponieważ wiele różnych problemów może powodować wysoką liczbę eozynofilów we krwi, wyższa niż normalna liczba eozynofilów we krwi sama w sobie nie oznacza, że dana osoba ma lub rozwinie HES.

Opracowano kryteria, które muszą być spełnione, aby u danej osoby można było zdiagnozować HES.

1. Eozynofilia krwi obwodowej (wysoka liczba eozynofilów we krwi) ponad 1500 eozynofilów, przez co najmniej sześć miesięcy.
2. Zaangażowanie narządów końcowych (serce, płuca, przewód pokarmowy, mózg, skóra, itp.) z naciekaniem tkanek przez eozynofile (inwazją) i uszkodzeniem.
3. Wykluczenie znanych innych przyczyn eozynofilii, takich jak infekcje pasożytnicze i niektóre choroby szpiku kostnego/krwi.

Testy są potrzebne do zdiagnozowania HES i obejmują pełną liczbę krwinek, w tym liczbę eozynofilów, próbki krwi do badań czynności wątroby i nerek oraz badania krwi na witaminę B12 i tryptazę.

W zależności od objawów i wyników testów, mogą być wykonane inne badania. Na przykład, badanie ultrasonograficzne (echokardiografia) jest stosowane w celu sprawdzenia czynności serca. Badanie rentgenowskie klatki piersiowej może być wykonane w celu zbadania płuc. Biopsja szpiku kostnego jest zalecana u pacjentów, u których podejrzewa się występowanie HES. Zazwyczaj ujawnia ona wysoką liczbę eozynofilów i inne nieprawidłowości, sugerujące wrodzoną chorobę szpiku kostnego/krwi eozynofilów. Dlatego HES jest klasyfikowany jako nowotwór hematologiczny (choroba krwi i szpiku kostnego) i jest częścią większej grupy nowotworów mieloproliferacyjnych.

Bliską chorobą spokrewnioną z HES jest przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL). Główna różnica, w uproszczeniu, polega na tym, że w CEL wszystkie eozynofile znajdujące się w szpiku kostnym i krwi okazują się być identyczne (zwane również „klonalnymi”, co oznacza, że wszystkie pochodzą od tego samego, jednego, nieprawidłowego eozynofila).

Choroba może być diagnozowana i monitorowana przez zespół specjalistów, takich jak alergolog/immunolog, hematolog, i/lub kardiolog.

Leczenie

Cele leczenia obejmują zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi, zapobieganie uszkodzeniom narządów i spowolnienie postępu choroby. Leczenie różni się w zależności od narządów zaangażowanych w chorobę i jej prawdziwości, jak również od obecności innych problemów medycznych, które może mieć pacjent. Leczenie zespołu hipereozynofilowego wymaga dokładnego omówienia z pracownikami służby zdrowia ryzyka i korzyści wynikających z leczenia w odniesieniu do konkretnego narządu objętego HES.

Leczenie HES może obejmować glikokortykosteroidy (np. prednizon) oraz leki stosowane w chemioterapii, takie jak chlorambucil, hydroksymocznik i winkrystyna. Częste zastrzyki interferonu alfa mogą być również przepisane.

Ulepszone opcje leczenia HES są obszarem trwających badań, w tym stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (tj., Gleevec, Dasatinib i Nilotinib) oraz przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko interleukinie-5 (IL-5) (mepolizumab i reslizumab).

Sterydy systemowe są często potrzebne w leczeniu HES z zajęciem narządów lub z objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak ciężka wysypka, zatrzymanie płynów itp. Sterydy są lekami, które zwalczają (tłumią) wiele rodzajów zapalenia. Nie są one specyficzne dla tłumienia eozynofilów, chociaż eozynofile są na nie szczególnie wrażliwe. Sterydy systemowe, te, które są wchłaniane do krwiobiegu (doustnie lub dożylnie), są bardzo skuteczne w leczeniu wielu zaburzeń związanych z eozynofilami. Sterydy są bardzo skuteczne w kontrolowaniu liczby eozynofilów we krwi i większość pacjentów z HES może być utrzymywana na doustnych lekach sterydowych (zwanych prednizonem) przez długi okres czasu z dobrą kontrolą choroby. Jednakże, eozynofile we krwi i objawy choroby zazwyczaj powracają po odstawieniu sterydów. Długotrwałe stosowanie steroidów (zwłaszcza w dużych dawkach) wiąże się niestety z pewnymi działaniami niepożądanymi. Poważne skutki uboczne mogą obejmować osteoporozę (kruche kości z powodu utraty kości), infekcje, niewydolność nadnerczy (organizm nie jest w stanie prawidłowo reagować na chorobę lub stres), martwicę okołostawową (zapadanie się kości w stawie, zwykle biodrowym) i zahamowanie wzrostu. Powszechne efekty uboczne mogą obejmować zatrzymanie płynów (obrzęki), zwiększony apetyt, „księżycową twarz” i drażliwość.

Interferon alfa (IFNa) jest stosowany w przypadku różnych chorób, w tym infekcji (takich jak zapalenie wątroby) i nowotworów złośliwych (takich jak niektóre rodzaje białaczki). Wykazano, że IFNa jest skuteczny w HES poprzez tłumienie objawów związanych z chorobą. Toksyczność jest jednak główną przeszkodą w stosowaniu tej terapii. IFNa jest powszechnie wstrzykiwany w tkankę tłuszczową pod skórę 3-5 razy w tygodniu. Po rozpoczęciu terapii większość pacjentów doświadcza objawów grypopodobnych, takich jak gorączka, dreszcze, bóle mięśni, bóle głowy i bóle stawów. Inne efekty uboczne IFNa to niska morfologia krwi i podwyższony poziom enzymów wątrobowych, które wymagają dokładnego monitorowania. Te działania niepożądane zwykle ustępują z czasem, ale po długotrwałej terapii mogą pojawić się inne działania toksyczne w różnych postaciach. Ogólne doświadczenia ze stosowaniem IFNa w nowotworach mieloproliferacyjnych wskazują, że około 25-30% pacjentów wymaga przerwania terapii z powodu działań niepożądanych. W ciągu ostatnich kilku lat opracowano nowe, długo działające formy IFNa (pegylowane interferony), które są obecnie dopuszczone do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby. Leki te są podawane tylko raz w tygodniu i dlatego mogą być lepiej tolerowane.

Cyklosporyna jest silnym lekiem hamującym układ odpornościowy i jest stosowana przede wszystkim w celu zapobiegania odrzucaniu narządów u osób, którym przeszczepiono narządy. U niektórych pacjentów z HES mogą istnieć dowody na to, że komórki układu odpornościowego odgrywają rolę w podtrzymywaniu istnienia choroby (tzw. limfocyty T) i w takich przypadkach cyklosporyna może odgrywać rolę w leczeniu.

Środki antynowotworowe (chemioterapia) stanowią alternatywne podejście do leczenia zaawansowanych przypadków HES. Są to chemioterapeutyki, które mogą kontrolować przebieg choroby. Stosuje się je w leczeniu wielu nowotworów złośliwych i nie są one specyficzne dla zaburzeń eozynofilowych. Są to silne leki, które zabijają komórki, które rosną najszybciej (eozynofile w HES), ale mogą potencjalnie mieć szkodliwe skutki uboczne i są zarezerwowane tylko dla cięższych przypadków. Niezbędna jest dokładna obserwacja podczas przyjmowania tych leków. Chemioterapeutyki, które były stosowane w HES obejmują: Hydroksymocznik, Metotreksat, Etopozyd, Cyklofosfamid, Winkrystyna i Kladrybina.

Gleevec (Imatinib Mesylate) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej. W wyniku badań nad wzrostem komórek naukowcy byli w stanie opracować grupę środków terapeutycznych znanych jako inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI). Kinazy tyrozynowe są enzymami w komórkach pełniącymi różne funkcje. Blokując zdolność kinaz tyrozynowych do działania, TKI stanowią cenne narzędzie kontroli wzrostu komórek nowotworowych. Kilka lat temu odkryto, że u niektórych pacjentów z HES występuje nieprawidłowość genetyczna dotycząca kinazy tyrozynowej o nazwie PDGFRα. W tych przypadkach wydaje się, że to właśnie nieprawidłowość PDGFRα jest odpowiedzialna za istnienie choroby. Gleevec jest TKI, który hamuje PDGFRα i może wyeliminować chorobę u pacjentów z HES z nieprawidłowością PDGFRα. Testy genetyczne na obecność nieprawidłowości PDGFRα są zwykle częścią oceny szpiku kostnego i mogą pomóc w ustaleniu, czy Gleevec jest najlepszą pierwszą terapią. Nie wszyscy pacjenci z HES odpowiedzą na Gleevec, ponieważ około 10-20% pacjentów może mieć PDGFRα. U pacjentów z HES bez nieprawidłowości PDGFRα, Gleevec może być stosowany jako terapia, ale jest mało prawdopodobne, aby wyeliminować chorobę; może pomóc kontrolować objawy choroby przez pewien okres czasu.

Nowe terapie dla HES

Dla pacjentów, którzy są oporni na konwencjonalne terapie, należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwciałami monoklonalnymi (leki, które selektywnie wiążą się z określonymi białkami). Obecnie dostępne są dwa leki: mepolizumab, który celuje w interleukinę-5, cytokinę występującą we krwi, która jest uznawana za bardzo ważne białko regulujące wzrost eozynofilów, oraz alemtuzumab, który celuje w białko CD52 występujące na powierzchni eozynofilów (jego funkcja nie jest jeszcze znana). Mepolizumab zatem, blokując interleukinę-5, eliminuje z krwi cytokinę, która stanowi sygnał do wzrostu eozynofilów. Alemtuzumab natomiast, wiążąc się z CD52, zabija eozynofil. Mepolizumab nie jest jeszcze zatwierdzoną terapią i jest obecnie dostępny w ramach programu współczucia (http://clinicaltrials.gov) sponsorowanego przez firmę GlaxoSmithKline, dla pacjentów z zagrażającym życiu HES, który nie reaguje na zwykłą terapię. Alemtuzumab jest obecnie zatwierdzony przez Food and Drug Administration do stosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej B-komórkowej.

Prognoza

Prognoza w HES zależy od zajętych układów narządowych, stopnia zaawansowania choroby i odpowiedzi na leczenie. Wyniki mogą być bardzo różne u różnych osób. Nie ma lekarstwa. Jeśli HES pozostanie nieleczony, choroba może być śmiertelna. Lekarz może najlepiej odpowiedzieć na pytania dotyczące konkretnego rokowania w HES.

Biopsja szpiku kostnego w zespole hipereozynofilowym, wykazująca znacznie zwiększoną liczbę eozynofilów. Może się to zdarzyć w przypadku wielu zaburzeń, w tym zakażenia pasożytniczego.

Inne zasoby

Konferencja dla pacjentów HES

23 marca 2018 r. w Rockville, MD, APFED zorganizował konferencję Hypereosinophilic Syndromes Patient Education and Drug Development Conference. Poniżej znajdują się materiały ze spotkania oraz nagranie webcastu.

• Agenda konferencji (PDF)
• Biogramy prelegentów (PDF)
• Transkrypcje dyskusji panelowych (PDF)
• Zobacz nagrania sesji (playlista YouTube)

Uwaga: Nagranie nie zawiera prezentacji dr Kliona. Zaktualizujemy nagranie tak, aby zawierało tę prezentację, jak tylko badania, które były omawiane, zostaną opublikowane i będziemy mogli pokazać ten materiał. Prosimy również zwrócić uwagę, że pytania ankietowe i instrukcje dzwonienia, które są zawarte w webcaście, działały tylko podczas wydarzenia na żywo i nie są już dostępne.

Zawartość edukacyjna

• Broszura dotycząca zespołów hipereozynofilowych (PDF)
• APFED HES Patient Education Kit (PDF)

Strony internetowe

• American Academy of Allergy Asthma and Immunology
• Cure HES, Patient Blog
• Centrum Informacji o Genetyce i Chorobach Rzadkich (GARD)
• Global Genes
• Narodowy Instytut Zdrowia (NIH)
• Narodowa Organizacja ds. Rzadkich Zaburzeń

Wspólnota internetowa Eos Connections firmyAPFED, Inspire Network

Hypereosinophilic Syndrome

Videos and Webinars

Reference List

• Warrell DA, Cox TM, Firth JD, Benz EJ. Oxford Textbook of Medicine. Fourth Edth. Oxford University Press. 2003
• 2Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al, and The Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol. Jun 2006;117(6):1292-302.
• Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol. Jul 2010;126(1):45-9.
• Klion A. Hypereosinophilic syndrome: current approach to diagnosis and treatment. Annu Rev Med. 2009;60:293-306.
• Schwartz LB, Sheikh J, Singh A. Current strategies in the management of hypereosinophilic syndrome, including mepolizumab. Curr Med Res Opin. Aug 2010;26(8):1933-46.

.