Abstract
Aims Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego często skarżą się na zaburzenia erekcji, zwłaszcza gdy są leczeni beta-blokerami. Aby ocenić, czy wpływ beta-blokerów na zaburzenia erekcji jest częściowo związany z wiedzą pacjentów na temat działań niepożądanych leku, 96 pacjentów (wszyscy mężczyźni, wiek 52±7 lat) z nowo rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego i niecierpiących na zaburzenia erekcji zostało poddanych badaniu dwufazowemu, z pojedynczym wywiadem krzyżowym.
Metody i wyniki W pierwszej fazie badania pacjenci otrzymywali atenolol 50mg o.d. (A), 32 pacjentów było zaślepionych na podawany lek (grupa A), 32 było poinformowanych o podawanym leku, ale nie o jego działaniach niepożądanych (grupa B) i 32 przyjmowało A po uzyskaniu informacji o jego działaniach niepożądanych na funkcje erekcyjne (grupa C). Po 3 miesiącach częstość występowania zaburzeń erekcji wynosiła 3,1% w grupie A, 15,6% w grupie B i 31,2% w grupie C (P<0,01). Wszyscy pacjenci zgłaszający ED weszli do drugiej fazy badania i zostali randomizowani do otrzymywania syldenafilu 50mg i placebo w badaniu krzyżowym. Cytrynian syldenafilu i placebo były równie skuteczne w odwracaniu zaburzeń erekcji u wszystkich, z wyjątkiem jednego pacjenta zgłaszającego ED z Atenololem.
Wniosek Nasze wyniki pokazują, że wiedza i uprzedzenia dotyczące skutków ubocznych beta-blokerów mogą wywoływać niepokój, który może powodować zaburzenia erekcji.
1 Wprowadzenie
Zaburzenia erekcji (ED), uporczywa niezdolność do osiągnięcia i/lub utrzymania erekcji wystarczającej do satysfakcjonującej aktywności seksualnej,1 jest wysoce rozpowszechnionym problemem medycznym dotyczącym znacznej części mężczyzn. Jej rozpowszechnienie wzrasta wraz z wiekiem, osiągając wskaźniki od 39% do 67% w przedziale wiekowym od 40 do 70 lat. ED ma istotny wpływ na jakość życia i, jak się uważa, jest związany z leczeniem farmakologicznym, co prowadzi do nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych. Keene i wsp. donoszą, że zaburzenia erekcji związane z lekami występują w około 25% przypadków i są w większości łatwo odwracalne po odstawieniu leku lub zastosowaniu odpowiedniej alternatywy.2 Leki kardiologiczne są powszechnie związane z działaniami niepożądanymi, wśród których ED jest jednym z częstszych.3Zarzuty zaburzeń erekcji są częste u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza leczonych beta-blokerami. Kwestia przyczyny i skutku jest mylona, ponieważ choroba sercowo-naczyniowa „per se” może powodować zaburzenia erekcji, ponieważ wydaje się, że u nieleczonych mężczyzn z chorobą sercowo-naczyniową występuje wyższy wskaźnik dysfunkcji seksualnych w porównaniu z mężczyznami w podobnym wieku.
Badania na zwierzętach wykazały, że beta-blokery takie jak propranolol mogą wywoływać ED poprzez działanie ośrodkowe i obwodowe (genitalne), ponieważ zwiększają opóźnienie wytrysku ex copula, opóźnienie początkowej erekcji i zmniejszają liczbę odruchów erekcyjnych.4Podobne wyniki odnotowano w przypadku innych beta-blokerów, chociaż ich wpływ na zachowania seksualne jest bardziej widoczny w przypadku lipofilnych beta-blokerów niż hydrofilnych. Wczesne badania z udziałem ludzi sugerowały dużą częstość występowania ED u leczonych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przyczyniły się do wzmocnienia tezy, że beta-blokery mogą wywoływać ED. Mimo powszechnego przekonania o indukcji ED przy stosowaniu beta-blokerów, w badaniach klinicznych nie udało się potwierdzić związku między stosowaniem tych leków a ED.3 ED u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego może być związana z czynnikami psychologicznymi obejmującymi lęk przed chorobą i przed działaniem przepisanych leków. Rola komponentu psychologicznego i lęku w dysfunkcji seksualnej jest dobrze udokumentowana, a placebo może być bardzo skuteczne w leczeniu ED spowodowanych problemami psychologicznymi. Leczenie zaburzeń erekcji obejmuje jednak szeroki zakres substancji działających miejscowo i/lub protez. Inhibitory fosfodiesterazy 5 zostały niedawno wprowadzone jako doustnie aktywne leczenie zaburzeń erekcji i okazały się również skuteczne u pacjentów z wieloma chorobami układu sercowo-naczyniowego.5
Celem naszego badania była ocena, czy wpływ beta-blokerów na zaburzenia erekcji jest częściowo związany z wiedzą pacjentów na temat działań niepożądanych leku oraz czy występujące ED są odwracane przez inhibitor fosfodiesterazy 5 – cytrynian syldenafilu lub placebo.
2 Metody
Populacja badana obejmowała 96 pacjentów (wszyscy mężczyźni, wiek 52±7 lat) z nowo rozpoznaną (< 6 tygodni) chorobą sercowo-naczyniową (40% nadciśnienie tętnicze, 60% dławica piersiowa) bez przeciwwskazań do stosowania beta-blokerów, nigdy wcześniej nie przyjmujących leków kardiologicznych i nie cierpiących na zaburzenia erekcji (Tabela 1). Projekt badania był dwufazowy. Pierwsza faza była badaniem równoległym z 90-dniowym okresem leczenia. Po wypełnieniu wielowymiarowego kwestionariusza jakości życia, służącego do oceny obecności zaburzeń erekcji (International Index of Erectile Function, IIEF), pacjenci otrzymywali atenolol w dawce 50 mg o.d. (A).6 32 pacjentów z pierwszej grupy nie wiedziało, jaki lek przyjmuje, 32 otrzymało A i zostało poinformowanych o przyjmowanym leku, ale nie o jego działaniach niepożądanych w odniesieniu do ED, a 32 pacjentów otrzymało A, wiedząc o jego działaniach niepożądanych w odniesieniu do funkcji erekcji. Sformułowanie użyte w celu poinformowania pacjentów o możliwości wystąpienia ED brzmiało „…może powodować zaburzenia erekcji, ale jest to rzadkie” dla wszystkich pacjentów z tej ostatniej grupy. Wielowymiarowy Kwestionariusz IIEF został ponownie przeprowadzony u wszystkich pacjentów na koniec 90-dniowego badania. Pacjenci zgłaszający ED z literą A weszli do drugiej fazy badania, która była podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, z pojedynczym krzyżowaniem. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania syldenafilu w dawce 50 mg lub odpowiedniego placebo w co najmniej trzech różnych próbach, które miały być przeprowadzone w ciągu jednego tygodnia. Kwestionariusz dotyczący ED był podawany ponownie na koniec każdego okresu leczenia w badaniu kontrolowanym placebo (Ryc. 1). Punktem końcowym badania było wystąpienie ED. Dane przedstawiono jako średnie±1 SD lub w procentach, gdy jest to właściwe. Test t-Studenta lub Wilcoxon Signed Rank test lub test chi kwadrat były używane do porównywania ciągłych normalnie lub nie normalnie dystrybuowanych i jakościowych zmiennych, gdzie właściwe, na poziomie podstawowym i po każdej terapii. Wartość P <0,05 była uznawana za statystycznie istotną.
Cechy kliniczne pacjentów objętych badaniem
| . | Atenolol – lek nieznany . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Średni wiek | 52±7 | 52±11 | 53±9 | ||
| Palenie papierosów palenie papierosów | 24% | 30% | 26% | ||
| Nadciśnienie tętnicze | 52% | 50% | 60% | ||
| Cukrzyca | 20% | 50% | 50% | 50% | 60% |
| Cukrzyca | 20% | 14% | 24% | ||
| Angina | 60% | 60% | 60% | ||
| Hyperlipidemia | 60% | 48% | 58% |
| . | Atenolol – nie znam leku . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . |
|---|---|---|---|
| Średni wiek | 52±7 | 52±11 | 53±9 |
| Palenie papierosów | 24% | 30% | 26% |
| Nadciśnienie tętnicze | 52% | 50% | 60% |
| Cukrzyca | 20% | 14% | 24% |
| Angina | 60% | 60% | 60% |
| Hyperlipidemia | 60% | 48% | 58% |
Cechy kliniczne pacjentów objętych badaniem
| . | Atenolol – lek nieznany . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Średni wiek | 52±7 | 52±11 | 53±9 | ||
| Palenie papierosów palenie papierosów | 24% | 30% | 26% | ||
| Nadciśnienie tętnicze | 52% | 50% | 60% | ||
| Cukrzyca | 20% | 50% | 50% | 50% | 60% |
| Cukrzyca | 20% | 14% | 24% | ||
| Angina | 60% | 60% | 60% | ||
| Hyperlipidemia | 60% | 48% | 58% |
| . | Atenolol – nie znam leku . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . |
|---|---|---|---|
| Średni wiek | 52±7 | 52±11 | 53±9 |
| Palenie papierosów | 24% | 30% | 26% |
| Nadciśnienie tętnicze | 52% | 50% | 60% |
| Cukrzyca | 20% | 14% | 24% |
| Angina | 60% | 60% | 60% |
| Hyperlipidemia | 60% | 48% | 58% |
Projekt badania. Czas podawania kwestionariusza (szare strzałki) i trzy różne ramiona badania (90 dni długości każdego z nich). Wszyscy pacjenci otrzymywali atenolol 50mg o.d. Pierwsza grupa pacjentów nie wiedziała jaki lek przyjmuje, druga grupa została poinformowana o przyjmowanym leku, ale nie o jego skutkach ubocznych w odniesieniu do ED, a trzecia grupa przyjmowała Atenolol znając jego skutki uboczne dla funkcji erekcji. Po trzech miesiącach pacjenci zostali randomizowani do otrzymania pojedynczego podania Sildenafilu 50mg lub Placebo w podwójnie ślepej próbie pojedynczego badania krzyżowego jednego tygodnia. Kwestionariusz dotyczący ED był podawany na końcu fazy atenololu i na końcu każdego ramienia badania kontrolowanego placebo.
Projekt badania. Czas podawania kwestionariusza (szare strzałki) i trzy różne ramiona badania (90 dni długości każdego z nich). Wszyscy pacjenci otrzymywali atenolol 50mg o.d. Pierwsza grupa pacjentów nie wiedziała jaki lek przyjmuje, druga grupa została poinformowana o przyjmowanym leku, ale nie o jego skutkach ubocznych w odniesieniu do ED, a trzecia grupa przyjmowała Atenolol znając jego skutki uboczne dla funkcji erekcji. Po trzech miesiącach pacjenci zostali randomizowani do otrzymania pojedynczego podania Sildenafilu 50mg lub Placebo w podwójnie ślepej próbie pojedynczego badania krzyżowego jednego tygodnia. Kwestionariusz dotyczący ED był podawany na końcu fazy Atenololu i na końcu każdego ramienia badania kontrolowanego placebo.
3 Wyniki
Podstawowe cechy kliniczne pacjentów objętych badaniem przedstawiono w Tabeli 1. Nie odnotowano różnic w charakterystyce klinicznej ani w stosowaniu jakiejkolwiek klasy leków kardiologicznych w okresie badania pomiędzy grupami (Tabela 2). Częstość występowania zaburzeń erekcji wynosiła 3,1% (tylko 1 pacjent) w grupie, która nie wiedziała, jaki lek przyjmuje, 15,6% (5 pacjentów) w grupie, która wiedziała, że otrzymuje beta-bloker i 31.2% (10 pacjentów) w grupie wiedzących również o działaniach niepożądanych leku (P<0,01) (ryc. 2).
Leki współistniejące u pacjentów objętych badaniem
| . | Atenolol – lek nieznany . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . |
|---|---|---|---|
| Aspiryna/środki przeciwpłytkowe | 84% | 81% | 81% |
| Statyny | 59% | 56% | 53% |
| Leki blokujące kanał wapniowy | 22% | 25% | 25% |
| InhibitoryACE | 31% | 37.5% | 37.5% |
| Diuretyki | 25% | 25% | 21.8% |
| Nitraty | 9% | 6% | 9% |
| Trimetazydyna | 53% | 56% | 53% |
| . | Atenolol – nie znam leku . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . |
|---|---|---|---|
| Aspiryna/środki przeciwpłytkowe | 84% | 81% | 81% |
| Statyny | 59% | 56% | 53% |
| Leki blokujące kanał wapniowy | 22% | 25% | 25% |
| InhibitoryACE | 31% | 37.5% | 37.5% |
| Diuretyki | 25% | 25% | 21.8% |
| Nitraty | 9% | 6% | 9% |
| Trimetazydyna | 53% | 56% | 53% |
Leki współistniejące u pacjentów objętych badaniem
| . | Atenolol – nie znam leku . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . |
|---|---|---|---|
| Aspiryna/środki przeciwpłytkowe | 84% | 81% | 81% |
| Statyny | 59% | 56% | 53% |
| Leki blokujące kanał wapniowy | 22% | 25% | 25% |
| InhibitoryACE | 31% | 37.5% | 37.5% |
| Diuretyki | 25% | 25% | 21.8% |
| Nitraty | 9% | 6% | 9% |
| Trimetazydyna | 53% | 56% | 53% |
| . | Atenolol – nie znam leku . | Atenolol-nieznane skutki uboczne . | Atenolol – skutki uboczne . | |
|---|---|---|---|---|
| Aspiryna/środki przeciwpłytkowe | 84% | 81% | 81% | |
| Statyny | 59% | 56% | 53% | |
| Leki blokujące kanał wapniowy | 22% | 25% | 25% | |
| InhibitoryACE | 31% | 37.5% | 37.5% | |
| Diuretics | 25% | 25% | 21.8% | |
| Nitraty | 9% | 6% | 9% | |
| Trimetazydyna | 53% | 56% | 56% | 53% |
Występowanie zaburzeń erekcji w poszczególnych grupach. Szary w biały pasek: pacjenci nie wiedzący jaki lek przyjmują. Czarny pasek: pacjenci znający przyjmowany lek, ale nie znający jego działań niepożądanych. Słupek siatkowy: pacjenci znający działania niepożądane przyjmowanego leku.
Występowanie zaburzeń erekcji w poszczególnych grupach. Szary w biały pasek: pacjenci nie wiedzący jaki lek przyjmują. Czarny pasek: pacjenci znający przyjmowany lek, ale nie znający jego działań niepożądanych. Siatkowy pasek: pacjenci znający działania niepożądane przyjmowanego leku.
W przypadku pacjentów zgłaszających ED po zastosowaniu atenololu, syldenafilcitrate 50mg i placebo były równie skuteczne w odwracaniu zaburzeń erekcji u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego (ryc. 3). U tego ostatniego pacjenta wystąpiła jednak dobra odpowiedź na cytrynian syldenafilu 100 mg podawany w sposób otwarty pod koniec badania.
Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę w zakresie ED po podaniu syldenafilu lub placebo. Cytrynian syldenafilu i placebo były równie skuteczne w odwracaniu zaburzeń erekcji u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego. Szary w biały pasek: pacjenci nie wiedzący jaki lek przyjmują. Czarny pasek: pacjenci znający przyjmowany lek, ale nie znający jego skutków ubocznych. Siatkowy pasek: pacjenci znający skutki uboczne przyjmowanego leku. ED=zaburzenia erekcji; QOL=kwestionariusz jakości życia; SE=skutki uboczne.
Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę w zakresie ED po podaniu syldenafilu lub placebo. Cytrynian syldenafilu i placebo były równie skuteczne w odwracaniu zaburzeń erekcji u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego. Szary w biały pasek: pacjenci nie wiedzący jaki lek przyjmują. Czarny pasek: pacjenci znający przyjmowany lek, ale nie znający jego skutków ubocznych. Siatkowy pasek: pacjenci znający skutki uboczne przyjmowanego leku. ED = zaburzenia erekcji; QOL = kwestionariusz jakości życia; SE = działania niepożądane.
4 Dyskusja
Prezentowane badanie sugeruje, że zgłaszanie ED u pacjentów otrzymujących beta-blokery może mieć głównie podłoże psychologiczne, ponieważ jest częstsze u pacjentów znających to działanie niepożądane leku i w większości przypadków jest odwracane przez placebo. Stwierdziliśmy uderzającą różnicę w samoopisie ED w zależności od wiedzy pacjentów na temat możliwego działania niepożądanego na erekcję, którą można wyjaśnić jedynie efektem psychologicznym. Choroby układu sercowo-naczyniowego „per se” mogą być przyczyną ED, które mogą być pogarszane przez leki kardioaktywne poprzez różne mechanizmy. Spośród leków kardiologicznych sympatykolityki (alfa-agonistów, beta-blokerów), diuretyki i inhibitory ACE są najczęściej związane z doniesieniami o seksualnych działaniach niepożądanych. Większość doniesień na temat dysfunkcji seksualnych związanych ze stosowaniem tych leków oparto w całości na danych retrospektywnych i raportach własnych.7
Zaburzenia erekcji są najczęstszym problemem seksualnym u mężczyzn, zaraz po przedwczesnym wytrysku, dotykającym do 30 milionów osób w Stanach Zjednoczonych.8Choroba ta może wywoływać gniew, depresję, niepokój i złe samopoczucie w odniesieniu do własnej wartości i pewności siebie, pogarszając jakość życia.9Keene i wsp. sugerowali, że terapia farmakologiczna odpowiada za zaburzenia erekcji w około 25% przypadków i są one w większości łatwo odwracalne po odstawieniu leku.2Wczesne doniesienia Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension wykazały, że zaburzenia erekcji występowały częściej u pacjentów przyjmujących bendrofluazyd lub propranolol niż u tych, którzy przyjmowali placebo.10 Następnie Rosen i wsp. badający seksualne następstwa stosowania kilku klas leków przeciwnadciśnieniowych (beta-blokerów, alfa-agonistów, diuretyków) u mężczyzn zdrowych i z nadciśnieniem tętniczym w badaniu porównawczym z placebo, stwierdzili brak spójnego wpływu leków na wskaźniki reakcji seksualnej. Zgodnie z wynikami badania Rosena i wsp. stwierdzono, że częstość występowania ED u pacjentów zaślepionych na badany lek była niska. W naszym badaniu częstość występowania zaburzeń erekcji wynosiła aż 31,2% u chorych znających możliwe działania niepożądane leku, podczas gdy w grupie chorych, którzy nie znali przyjmowanego leku, częstość ta była dziesięciokrotnie mniejsza. Wyniki te wskazują z jednej strony na znaczenie mechanizmu psychologicznego wywołującego zaburzenia erekcji, a z drugiej strony na fakt, że większość wpływu beta-blokerów na zaburzenia erekcji jest spowodowana obawami natury psychologicznej. Na psychologiczny charakter ED wywołanych beta-blokerami wskazuje również fakt, że w większości przypadków ED były całkowicie odwracane przez placebo. Nasze dane są zgodne z ostatnimi prospektywnymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami, w których stwierdzono, że beta-blokery nie mają wpływu na życie seksualne i zaburzenia erekcji.11Lęk i strach odgrywają ważną rolę w wywoływaniu dysfunkcji seksualnych.12Kilka badań sugeruje, że lęk jest powszechny wśród osób z dysfunkcjami seksualnymi, z różnym poziomem i naturą lęku, oraz że procedury redukcji lęku poprawiają niektóre, również, jeśli prawdopodobnie nie wszystkie, aspekty dysfunkcji seksualnych.12Wyniki naszego badania sugerują, że wiedza o działaniach niepożądanych może wywoływać lęk, który może wpływać na funkcje erekcyjne.
W podsumowaniu, występowanie zaburzeń erekcji po beta-blokerach jest niskie, znacznie niższe niż się powszechnie uważa. Wyniki niniejszego badania sugerują, że zarówno oczekiwania pacjenta, jak i lekarza co do ryzyka wystąpienia zaburzeń erekcji mogą wpływać na występowanie tego uciążliwego działania niepożądanego.
NIH Consensus Conference . Impotencja. NIH Consensus Development Panel on Impotence (Zespół ds. opracowania konsensusu NIH w sprawie impotencji).
.
;
:
-90.
, Davies PH. Zaburzenia erekcji związane z działaniem leków.
;
(1):
-24.
, Kostis JB, Jekelis A et al. Sexual sequelae of antihypertensive drugs: treatment effects on self-report and physiological measures in middle-aged male hypertensives.
.
;
(2):
-152.
, Adaikan PG, Arulkumaran S et al. Dysfunkcja seksualna związana ze stosowaniem leków przeciwnadciśnieniowych: wyniki badań na modelu zwierzęcym.
.
;
(2):
-113.
. Endogenne neurotransmitery pośredniczące we wzwodzie prącia.
r.
;
:
-431.
, Riley A, Wagner G et al. Międzynarodowy indeks funkcji erekcyjnych (IIEF): wielowymiarowa skala do oceny zaburzeń erekcji.
.
;
(6):
-830.
, Kostis JB, Jekelis AW. Wpływ beta-blokerów na funkcje seksualne u normalnych mężczyzn.
.
;
(3):
-255.
. Nowe spojrzenie na zaburzenia erekcji: podejście praktyczne.
;
(2):
-144.
. Lęk i dysfunkcje seksualne.
.
;
:
-25.
Grupa robocza Rady Badań Medycznych ds. łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego (The Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension) . Adverse reactions to bendrofluazide and propranololfor the treatment of mild hypertension.
;
(2;8246):
-543.
, Metha A, Seifert N et al. Effects of beta-blockers onsexual performance in men with coronary heart disease. Prospektywne, randomizowane i podwójnie zaślepione badanie.
.
;
(6):
-351.
, Jehu D. The role of anxiety in sexual dysfunction: a review.
.
;
:
-183.