STOSOWANIE
Ogólne
Stan równowagi elektrolitowej i płynów
Ale prawdopodobieństwo rozwoju hipokaliemii jest zmniejszone w przypadku produktu ZIAC ze względu na bardzo małą dawkę HCTZ, należy okresowo oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy, a pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń gospodarki płynami lub elektrolitami, tj.e., hiponatremii, alkalozy hipochloremicznej, hipokaliemii i hipomagnezemii. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.
Ostrzegawcze oznaki lub objawy zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów obejmują suchość w jamie ustnej, pragnienie, osłabienie, senność, ospałość, niepokój, bóle lub skurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niedociśnienie, oligurię, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty.
Może wystąpić hipokaliemia, zwłaszcza przy szybkiej diurezie w przypadku ciężkiej marskości wątroby, podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) lub po długotrwałym leczeniu. Do hipokaliemii przyczyniają się również zakłócenia w przyjmowaniu odpowiedniej ilości elektrolitów drogą doustną. Hipokaliemia i hipomagnezemia mogą wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca lub uwrażliwić lub nasilić reakcję serca na toksyczne działanie naparstnicy. Hipokaliemii można uniknąć lub leczyć ją poprzez suplementację potasu lub zwiększenie spożycia pokarmów bogatych w potas.
Dilitarna hiponatremia może wystąpić u obrzękniętych pacjentów w czasie upałów; odpowiednim leczeniem jest raczej ograniczenie spożycia wody niż podawanie soli, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy hiponatremia zagraża życiu. W przypadku rzeczywistego niedoboru soli terapią z wyboru jest jej odpowiednia substytucja.
Zaburzenia czynności przytarczyc
Wydalanie wapnia jest zmniejszone przez tiazydy, a zmiany patologiczne w przytarczycach, z hiperkalcemią i hipofosfatemią, obserwowano u kilku pacjentów stosujących długotrwałe leczenie tiazydami.
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze lub ostra podagra mogą wystąpić u niektórych pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne. Fumaran bisoprololu, sam lub w skojarzeniu z HCTZ, był związany ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego. Jednakże w amerykańskich badaniach klinicznych częstość występowania związanego z leczeniem zwiększenia stężenia kwasu moczowego była większa podczas leczenia produktem leczniczym HCTZ w dawce 25 mg (25%) niż produktem leczniczym B/H w dawce 6,25 mg (10%). Ze względu na bardzo małą dawkę HCTZ, hiperurykemia może być mniej prawdopodobna podczas stosowania produktu ZIAC.
Fumaran bisoprololu
Współczesne stosowanie ryfampiny zwiększa klirens metaboliczny fumaranu bisoprololu, skracając jego okres półtrwania w fazie eliminacji. Jednak modyfikacja dawki początkowej nie jest na ogół konieczna.
Badania farmakokinetyczne nie wykazują istotnych klinicznie interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami, w tym tiazydowymi lekami moczopędnymi i cymetydyną. Nie stwierdzono wpływu fumaranu bisoprololu na czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny.
Ryzyko reakcji anafilaktycznej
Podczas przyjmowania leków beta-adrenolitycznych, pacjenci z ciężką reakcją anafilaktyczną na różne alergeny w wywiadzie mogą być bardziej reaktywni na powtarzane próby, zarówno przypadkowe, diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Tacy pacjenci mogą nie reagować na zwykłe dawki epinefryny stosowane w leczeniu reakcji alergicznych.
Hydrochlorotiazyd
Podawane jednocześnie następujące leki mogą wchodzić w interakcje z tiazydowymi lekami moczopędnymi.
Alkohol, barbiturany lub narkotyki – może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
Leki przeciwcukrzycowe (środki doustne i insulina) – konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe – dodatkowe działanie lub nasilenie.
Żywice cholestyraminowe i kolestypolowe – Absorpcja hydrochlorotiazydu jest zaburzona w obecności żywic anionowymiennych. Pojedyncze dawki żywic cholestyraminy i colestipolu wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodzie pokarmowym odpowiednio do 85% i 43%.
Kortykosteroidy, ACTH -Zwiększa wyczerpanie elektrolitów, szczególnie hipokaliemia.
Aminy presorowe (np, noradrenalina) -możliwe zmniejszenie odpowiedzi na działanie amin presyjnych, ale niewystarczające do wykluczenia ich stosowania.
Środki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna) -możliwe zwiększenie odpowiedzi na działanie środka zwiotczającego.
Lit -ogólnie nie powinien być podawany z lekami moczopędnymi. Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i zwiększają ryzyko toksyczności litu. Przed zastosowaniem takich preparatów z produktem ZIAC należy zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania preparatów litu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne – u niektórych pacjentów podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe pętlowych, oszczędzających potas i tiazydowych leków moczopędnych. Z tego względu, w przypadku jednoczesnego stosowania produktu ZIAC i niesteroidowych leków przeciwzapalnych, należy uważnie obserwować pacjenta, aby stwierdzić, czy uzyskano pożądane działanie leku moczopędnego.
W przypadku pacjentów otrzymujących tiazydy, reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić z lub bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących tiazydy zgłaszano reakcje nadwrażliwości na światło oraz możliwe zaostrzenie lub aktywację tocznia rumieniowatego układowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe tiazydów może być nasilone u pacjentów po sympatektomii.
Interakcje w badaniach laboratoryjnych
Na podstawie doniesień dotyczących tiazydów, produkt leczniczy ZIAC (fumaran bisoprololu i hydrochlorotiazyd) może zmniejszać stężenie jodu związanego z białkami w surowicy bez objawów zaburzeń czynności tarczycy.
Ponieważ produkt leczniczy ZIAC zawiera tiazyd, należy go odstawić przed wykonaniem badań czynności przytarczyc (patrz PRZECIWWSKAZANIA – Choroby przytarczyc).
Non-Melanoma Skin Cancer
Należy pouczyć pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd, aby chronili skórę przed słońcem i poddawali się regularnym badaniom przesiewowym w kierunku raka skóry.
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Karcynogeneza
ZIAC
Nie prowadzono długotrwałych badań z zastosowaniem połączenia fumaranu bisoprololu z hydrochlorotiazydem.
Fumaran bisoprololu
Przeprowadzono długotrwałe badania z podawanym doustnie fumaranem bisoprololu w paszy u myszy (20 i 24 miesiące) i szczurów (26 miesięcy). Nie zaobserwowano dowodów potencjału rakotwórczego u myszy, którym podawano dawki do 250 mg/kg/dobę lub u szczurów, którym podawano dawki do 125 mg/kg/dobę. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te są odpowiednio 625 i 312 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) wynoszącej 20 mg lub 0,4 mg/kg/dobę, w przeliczeniu na osobniki o masie ciała 50 kg; w przeliczeniu na powierzchnię ciała, dawki te są 59 razy większe (myszy) i 64 razy większe (szczury) od MRHD.
Hydrochlorotiazyd
Dwuletnie badania żywieniowe na myszach i szczurach, prowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologicznego (NTP), w których myszy i szczury otrzymywały dawki hydrochlorotiazydu odpowiednio do 600 i 100 mg/kg/dobę. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te są 2400 razy większe (u myszy) i 400 razy większe (u szczurów) od MRHD hydrochlorotiazydu (12,5 mg/dobę) w produkcie ZIAC (fumaran bisoprololu i hydrochlorotiazyd). W przeliczeniu na powierzchnię ciała, dawki te są 226 razy większe (u myszy) i 82 razy większe (u szczurów) od MRHD. Badania te nie ujawniły dowodów na rakotwórczy potencjał hydrochlorotiazydu u szczurów lub samic myszy, ale istniały niejednoznaczne dowody na hepatokarcynogenność u samców myszy.
Mutageneza
ZIAC
Potencjał mutagenny połączenia fumaranu bisoprololu z hydrochlorotiazydem był oceniany w teście mutagenności drobnoustrojów (Ames), teście mutacji punktowych i aberracji chromosomalnych w komórkach chomika chińskiego V79 oraz w teście mikrojądrowym u myszy. W tych testach in vitro i in vivo nie znaleziono dowodów na potencjał mutagenny.
Fumaran bisoprololu
Potencjał mutagenny fumaranu bisoprololu był oceniany w teście mutagenności drobnoustrojów (Ames), teście mutacji punktowej i teście aberracji chromosomowej w komórkach chomika chińskiego V79, teście nieplanowanej syntezy DNA, teście mikrojądrowym u myszy oraz teście cytogenetycznym u szczurów. W tych badaniach in vitro i in vivo nie znaleziono dowodów na potencjał mutagenny.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny w badaniach in vitro z użyciem szczepów TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 Salmonella typhimurium (test Amesa); w teście jajnika chomika chińskiego (CHO) na aberracje chromosomalne; lub w badaniach in vivo z wykorzystaniem chromosomów komórek zarodkowych myszy, chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego oraz genu recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophili. Uzyskano pozytywne wyniki badań w teście in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenność) oraz w teście mysich komórek chłoniaka (mutagenność), stosując stężenia hydrochlorotiazydu w zakresie 43-1300 μg/ml. Uzyskano również pozytywne wyniki badań w teście niedysjunkcji Aspergillus nidulans, stosując nieokreślone stężenie hydrochlorotiazydu.
Upośledzenie płodności
ZIAC
Badania reprodukcji u szczurów nie wykazały żadnego upośledzenia płodności w przypadku stosowania dawek skojarzonych fumaranu bisoprololu/hydrochlorotiazydu zawierających do 30 mg/kg/dobę fumaranu bisoprololu w skojarzeniu z 75 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te są odpowiednio 75 i 300 razy większe niż MRHD fumaranu bisoprololu i hydrochlorotiazydu. W przeliczeniu na powierzchnię ciała, dawki te stanowią odpowiednio 15 i 62-krotność MRHD.
Fumaran bisoprololu
Badania reprodukcji u szczurów nie wykazały zaburzeń płodności w dawkach do 150 mg/kg/dobę fumaranu bisoprololu lub 375 i 77-krotności MRHD odpowiednio w przeliczeniu na masę ciała i powierzchnię ciała.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie miał szkodliwego wpływu na płodność myszy i szczurów obu płci w badaniach, w których gatunki te były narażone poprzez dietę na dawki odpowiednio do 100 i 4 mg/kg/dobę, przed kryciem i w czasie ciąży. Odpowiednie wielokrotności maksymalnych zalecanych dawek u ludzi wynoszą 400 (myszy) i 16 (szczury) w przeliczeniu na masę ciała oraz 38 (myszy) i 3,3 (szczury) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
Ciąża
Działanie teratogenne
ZIAC
W szczurach, połączenie fumaran bisoprololu/hydrochlorotiazyd (B/H) nie było teratogenne w dawkach do 51,4 mg/kg/dobę fumaranu bisoprololu w połączeniu z 128,6 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dawki fumaranu bisoprololu i hydrochlorotiazydu stosowane w badaniu na szczurach są, jako wielokrotności MRHD w skojarzeniu, odpowiednio 129 i 514 razy większe w przeliczeniu na masę ciała oraz 26 i 106 razy większe w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Połączenie leków było maternotoksyczne (zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu) przy B5,7/H14,3 (mg/kg/dobę) i wyższych oraz fetotoksyczne (zwiększone późne resorpcje) przy B17,1/H42,9 (mg/kg/dobę) i wyższych. Maternotoksyczność była obecna przy 14/57-krotności MRHD dla B/H, odpowiednio, na podstawie masy ciała i 3/12-krotności MRHD dla B/H, odpowiednio, na podstawie powierzchni ciała. Fetotoksyczność występowała przy 43/172-krotności MRHD dla B/H, odpowiednio, w przeliczeniu na masę ciała i 9/35-krotności MRHD dla B/H, odpowiednio, w przeliczeniu na powierzchnię ciała. U królików, połączenie B/H nie było teratogenne w dawkach B10/H25 (mg/kg/dobę). Fumaran bisoprololu i hydrochlorotiazyd stosowane w badaniu na królikach nie były teratogenne w dawkach odpowiednio 25/100 razy większych niż B/H MRHD, w przeliczeniu na masę ciała, i 10/40 razy większych niż B/H MRHD, w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Połączenie leków było maternotoksyczne (zmniejszona masa ciała) przy B1/H2,5 (mg/kg/dobę) i wyższych oraz fetotoksyczne (zwiększone resorpcje) przy B10/H25 (mg/kg/dobę). Wielokrotności MRHD dla kombinacji B/H, które były maternotoksyczne, wynosiły odpowiednio 2,5/10 (na podstawie masy ciała) i 1/4 (na podstawie powierzchni ciała), a dla fetotoksyczności wynosiły odpowiednio 25/100 (na podstawie masy ciała) i 10/40 (na podstawie powierzchni ciała).
Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem produktu ZIAC u kobiet w ciąży. Produkt ZIAC (fumaran bisoprololu i hydrochlorotiazyd) należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają ryzyko dla płodu.
Fumaran bisoprololu
Na szczurach fumaran bisoprololu nie był teratogenny w dawkach do 150 mg/kg/dobę, które były 375 i 77 razy większe od MRHD, odpowiednio na podstawie masy ciała i powierzchni ciała. Fumaran bisoprololu był fetotoksyczny (zwiększone późne resorpcje) w dawce 50 mg/kg/dobę i maternotoksyczny (zmniejszone przyjmowanie pokarmu i przyrost masy ciała) w dawce 150 mg/kg/dobę. Fetotoksyczność u szczurów występowała przy 125-krotnym przekroczeniu MRHD w przeliczeniu na masę ciała i 26-krotnym przekroczeniu MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Maternotoksyczność była 375-krotnie większa niż MRHD w przeliczeniu na masę ciała i 77-krotnie większa niż MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała. U królików fumaran bisoprololu nie był teratogenny w dawkach do 12,5 mg/kg/dobę, co stanowi 31 i 12-krotność MRHD odpowiednio w przeliczeniu na masę ciała i powierzchnię ciała, ale był embriotoksyczny (zwiększona wczesna resorpcja) w dawce 12.5 mg/kg/dobę.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd podawano doustnie ciężarnym myszom i szczurom w odpowiednich okresach głównej organogenezy w dawkach odpowiednio do 3000 i 1000 mg/kg/dobę. Przy tych dawkach, które stanowią wielokrotność MRHD równą 12 000 dla myszy i 4000 dla szczurów, w oparciu o masę ciała, oraz równą 1129 dla myszy i 824 dla szczurów, w oparciu o powierzchnię ciała, nie było dowodów na szkodliwe działanie na płód. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi, lek ten powinien być stosowany w czasie ciąży tylko w razie zdecydowanej konieczności.
Działanie antyteratogenne
Tiazydy przekraczają barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Stosowanie tiazydów u kobiet w ciąży wymaga rozważenia przewidywanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń dla płodu. Zagrożenia te obejmują żółtaczkę u płodu lub noworodka, zapalenie trzustki, małopłytkowość i ewentualnie inne działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych.
Matki karmiące
Fumaran bisoprololu sam lub w skojarzeniu z HCTZ nie był badany u matek karmiących. Tiazydy są wydzielane do mleka ludzkiego. Małe ilości fumaranu bisoprololu (<2% dawki) zostały wykryte w mleku karmiących szczurów. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lek, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.
Stosowanie w pediatrii
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego ZIAC u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Stosowanie w geriatrii
W badaniach klinicznych co najmniej 270 pacjentów leczonych fumaranem bisoprololu plus HCTZ było w wieku 60 lat lub starszych. HCTZ znacząco zwiększała działanie przeciwnadciśnieniowe bisoprololu u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi pacjentami. W innych doniesieniach dotyczących doświadczeń klinicznych nie stwierdzono różnic w reakcjach pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku.