5. Rischi del solfato di magnesio per il bambino
Le preoccupazioni sulla sicurezza del solfato di magnesio per la tocolisi sono state sollevate da Mittendorf, et al , che hanno pubblicato un’analisi intermedia del loro studio MagNET che ha trovato un eccesso di mortalità nel braccio trattato con magnesio del loro studio. Ci sono stati 8 morti su 46 nel gruppo del magnesio rispetto a 0 su 47 nell’altro braccio tocolitico. Le morti sembrano essere dovute al caso piuttosto che un effetto del magnesio (SIDS-4, anomalie congenite-1, grave sindrome da trasfusione gemellare-2, feto di 26 settimane morto alla consegna-1, morte a 260 giorni da polmonite in un parto di 25 settimane). In uno studio significativamente più grande che coinvolge oltre 1000 pazienti, Crowther, et al ha trovato una diminuzione non significativa della mortalità pediatrica totale in neonati esposti magnesio. Farkouh, et al hanno pubblicato i dati di 12.876 neonati esposti al solfato di magnesio per la tocolisi e hanno concluso che MgSO4 era statisticamente protettivo contro la mortalità neonatale.
Per quanto riguarda la morbilità neonatale, Mittendorf, et al hanno pubblicato un’analisi dei dati dello studio MagNet. Questo studio stava testando l’ipotesi che la tocolisi di magnesio avrebbe ridotto significativamente l’incidenza dell’emorragia intraventricolare (IVH) (Gr III e IV). Non avendo abbastanza potere nella loro popolazione di studio, gli autori si sono rivolti a un endpoint composito di morbilità/mortalità e hanno incluso in modo inappropriato IVH di Gr I e II che non sono clinicamente significative per i bambini. Se si considera solo l’IVH di Gr. III o IV, c’erano 2 bambini nel gruppo magnesio e 3 nell’altro gruppo tocolisi, che non è significativo. La revisione di tutte le prove disponibili conclude che il solfato di magnesio usato per la tocolisi non è associato ad alcun rischio eccessivo di morte o morbilità neonatale.
La tocolisi di mantenimento con solfato di magnesio non è stata riportata. La tocolisi di mantenimento sarebbe l’uso di farmaci tocolitici in candidati appropriati oltre le 48 ore. Elliott e Morrison hanno pubblicato un articolo di revisione sulle prove riguardanti la tocolisi di mantenimento, che di solito comporta una terapia orale con magnesio, beta-agonisti o calcio-antagonisti dopo il trattamento acuto per il travaglio pretermine in ospedale. Mancano prove convincenti a sostegno della tocolisi orale di mantenimento, ma sostiene l’uso di altre terapie di mantenimento. Questo articolo ha trovato prove convincenti che supportano “sulla base di tutte le prove disponibili, la somministrazione sottocutanea di atosiban o terbutalina tramite pompa per infusione sembra essere utile come tocolisi di mantenimento”. L’azione della FDA nel porre la terbutalina con una scatola nera di avvertimento è stata infelice e ingiustificata dalle prove. Aneddoticamente un autore (JE) ha utilizzato MgSO4 prolungato per la tocolisi di mantenimento in pazienti con gestazioni multiple di alto ordine (3, 4, 5, 6 feti). Questo è stato fatto in più di 200 casi con una durata della terapia di 1-12 settimane. L’ho considerata essenziale per prolungare queste gravidanze perché nessun’altra terapia era efficace. Ho notato fratture alle costole in 5 o 6 neonati, che si sono risolte tutte nel follow up. L’incidenza può essere di circa l’1%. Il compromesso è un’età gestazionale molto maggiore al momento del parto per i bambini.
L’annuncio di sicurezza della FDA del 30/05/2013 ha affrontato la questione dell’uso prolungato di solfato di magnesio per il travaglio pretermine e potenziali cambiamenti ossei nel feto e/o nella madre. I dati del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA hanno identificato 18 casi precedentemente descritti in letteratura – dove la durata media dell’esposizione in utero al solfato di magnesio era di 9,6 settimane (range 8-12 settimane). Yokoyama, et al ha esaminato 167 neonati retrospettivamente tra cui 58 le cui madri hanno ricevuto somministrazione endovenosa di solfato di magnesio > 5 giorni. Nel loro studio, i livelli neonatali di magnesio e fosfatasi erano superiori ai controlli, mentre i livelli di calcio erano più bassi. Allo stesso modo i livelli di fosfatasi alcalina erano anche aumentati e c’erano due neonati con anomalie ossee. I livelli di calcio e fosfato sono tornati alla normalità entro due giorni. Entro tre settimane i livelli di fosfato alcalino nel siero non erano diversi tra i due gruppi e non c’erano problemi ossei nella prole. Wedig, et al , riportato due casi di tre gemelli che sono stati esposti a lungo termine magnesio che ha rivelato fratture ossee alla nascita in due dei sei neonati. Hanno notato che i livelli di calcio e fosfato nel siero erano normali entro tre giorni di vita senza differenze nel contenuto minerale osseo rispetto a quelli senza esposizione al solfato di magnesio. Anomalie ossee notato nei due pazienti segnalati da Wedig migliorato da 19 giorni di età e non sono stati osservati effetti a lungo termine. Malaeb et al ha studiato quattro bambini tra cui due gestazioni gemelle che sono stati esposti al trattamento prolungato con solfato di magnesio per il travaglio pretermine. Tre dei quattro neonati avevano mineralizzazione anormale di metafisi delle ossa lunghe, ma non sono state notate fratture. Infine Kaplan et al ha studiato diverse gestazioni multifetali le cui madri sono state trattate con solfato di magnesio a lungo termine e trovato cambiamenti osteopenici e più alto metabolismo di calcio e fosfato, che è tornato alla normalità dopo diversi giorni senza fratture o altri problemi notati. Il meccanismo di questi cambiamenti non è ancora confermato, ma è noto che il magnesio attraversa la placenta e l’ipermagnesemia è pensato per inibire la calcificazione dell’osso direttamente come compete con il calcio.
Modifiche radiografiche senza fratture o cambiamenti elettrolitici, sono stati notati e comprendono diminuzione della densità ossea, l’allargamento delle piastre metafisarie, ma la calcificazione e giunzioni costocondrali sembrano normali. Non ci sono state fratture e questi cambiamenti non erano evidenti dopo una o due settimane. Per esempio, Nasser et al hanno riportato 78 casi in cui il trattamento con solfato di magnesio materno è stato effettuato per > 48 ore. Questi pazienti sono stati confrontati con 77 pazienti che hanno ricevuto solfato di magnesio per meno di 48 ore. Nel gruppo di studio, c’erano 19 gemelli, sei triplette e una gravidanza quadrupla. Purtroppo la durata media del trattamento con solfato di magnesio non è stata riportata, ma il range era di 2,5-80 giorni. Tra le pazienti trattate, c’erano due madri che avevano osteopenia postpartum con livelli di calcio normali. Tra i 78 neonati ce n’erano tre con mineralizzazione ossea anormale. Entrambi i cambiamenti materni e fetali sono scomparsi in breve tempo dopo la nascita. Schanier et al ha mostrato risultati simili nel suo studio come neonati avevano contenuto minerale osseo anormale come notato da ultrasuoni dopo diverse settimane di terapia con solfato di magnesio per il travaglio pretermine. Come sopra, i cambiamenti nel neonato sono scomparsi poco dopo la nascita. Nonostante questi risultati temporanei in 18 pazienti (tutti tornati alla normalità) tra quelli esposti al magnesio per oltre 48 ore, la FDA ha cambiato la classificazione del farmaco solfato di magnesio dalla categoria A alla categoria D nella sua etichettatura. Questo è un peccato perché il solfato di magnesio è stato usato dagli ostetrici per molti decenni e certamente in molte migliaia di pazienti l’esposizione è stata prolungata. Bisogna rendersi conto che non solo i risultati anormali erano autolimitanti, ma che le indagini citate dalla FDA, così come altre, avevano popolazioni di pazienti molto piccole (di solito meno di 3-4 neonati) e questo renderebbe le conclusioni di questi studi incerte nella migliore delle ipotesi. Non c’è un denominatore in questi studi. L’incidenza è del 2% o dello 0,002%?
Bisogna anche ricordare che il solfato di magnesio è stato utilizzato per trattare milioni di pazienti nel corso degli anni che hanno avuto la preeclampsia, il travaglio pretermine, e più recentemente per la neuroprotezione nei feti destinati ad essere consegnati pretermine. La demineralizzazione e la frattura non sono state un problema in nessuno degli studi in questo settore,,,. Pertanto è importante che i medici continuino ad utilizzare il solfato di magnesio in queste categorie appropriate senza temere l’osteopenia neonatale o la frattura. Infatti la maggior parte dei pazienti nei vari casi in cui sono state riportate fratture e osteopenia hanno ricevuto il trattamento con magnesio per 5-11 settimane. Inoltre, la maggior parte dei pazienti aveva gestazioni multifetali (in particolare multipli di ordine superiore) ed era stato a riposo a letto estesa per gran parte della gravidanza. Pertanto, complicando i risultati di demineralizzazione ossea nella madre e / o neonato, sono stati altri fattori come l’immobilizzazione prolungata come notato sopra. Inoltre il trattamento in questi pazienti con eparina per prevenire il tromboembolismo, così come l’aumento delle richieste di calcio delle gestazioni multifetali può contribuire all’osteopenia e alle fratture. E ‘difficile attribuire al magnesio da solo i cambiamenti nei neonati notato in rapporti di casi e serie di casi da parte della FDA . Più confortante è il risultato a lungo termine dei neonati molto prematuri trattati o non trattati con solfato di magnesio. Doyle et al hanno pubblicato i risultati dello studio ACTOMgSO4 che è stato condotto in 16 centri con oltre mille pazienti trattati e non trattati. Più di 850 bambini nello studio hanno avuto un follow-up di 6-11 anni e non ci sono state differenze nei risultati neurologici, comportamentali, di crescita o funzionali tra i due gruppi.
Altrettanto importante quando stiamo cercando, come medici per ridurre gli effetti negativi di alcune terapie, dobbiamo sempre ricordare c’è il rischio per la madre / feto / neonato di non trattare. Le pazienti che hanno ricevuto una terapia a lungo termine con solfato di magnesio incluso in molti dei rapporti di studio – erano donne che sono state trattate per molte settimane per una buona ragione: principalmente perché gestazioni multifetali a 22-26 settimane che erano a rischio di grave morbilità neurologica neonatale e la morte a causa di peso alla nascita estremamente basso sviluppato PTL. Quelle gravidanze che hanno avuto successo con lunghi episodi di trattamento hanno significato che ogni feto ha guadagnato 8-12 settimane in media (da 22 fino a 34 settimane per esempio). Mentre si può sostenere che le pazienti non erano in “vero” travaglio pretermine (poiché i dati ostetrici in ogni caso non erano completamente espressi), certamente i medici curanti sentivano che il rischio di parto era alto e che la terapia con solfato di magnesio era necessaria per prolungare la gestazione e prevenire la morte neonatale o una grave morbilità neurologica. Mentre il Congresso Americano di Ostetricia e Ginecologia ha notato che il trattamento con solfato di magnesio oltre le 48-72 ore è “non indicato”, i medici che stanno cercando di prevenire una morte neonatale a causa dell’estrema prematurità continuano ad utilizzare il solfato di magnesio a lungo termine in questo piccolo gruppo di donne, in quanto è la loro unica opzione terapeutica.