Revatio 20 mg compresse rivestite con film

Gruppo farmacoterapeutico: Urologici, Farmaci utilizzati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04BE03

Meccanismo d’azione

Il sildenafil è un potente e selettivo inibitore della guanosina monofosfato ciclico (cGMP) specifico della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5), l’enzima responsabile della degradazione del cGMP. Oltre alla presenza di questo enzima nei corpi cavernosi del pene, il PDE5 è presente anche nei vasi polmonari. Il sildenafil, quindi, aumenta il cGMP all’interno delle cellule muscolari lisce vascolari polmonari con conseguente rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare questo può portare alla vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in misura minore, alla vasodilatazione della circolazione sistemica.

Pharmacodynamic effects

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per il PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 che su altre fosfodiesterasi conosciute. C’è una selettività di 10 volte rispetto alla PDE6 che è coinvolta nella via di fototrasduzione nella retina. C’è una selettività di 80 volte su PDE1, e oltre 700 volte su PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, il sildenafil ha una selettività superiore a 4.000 volte per la PDE5 rispetto alla PDE3, l’isoforma fosfodiesterasi specifica del cAMP coinvolta nel controllo della contrattilità cardiaca.

Il sildenafil causa una lieve e transitoria diminuzione della pressione sanguigna sistemica che, nella maggior parte dei casi, non si traduce in effetti clinici. Dopo la somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno a pazienti con ipertensione sistemica, la variazione media rispetto al basale della pressione sanguigna sistolica e diastolica è stata una diminuzione di 9,4 mmHg e 9,1 mm Hg rispettivamente. Dopo la somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sono stati osservati effetti minori nella riduzione della pressione sanguigna (una riduzione della pressione sistolica e diastolica di 2 mmHg). Alla dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno non sono state osservate riduzioni della pressione sistolica o diastolica.

Dosi orali singole di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sull’ECG. Dopo un dosaggio cronico di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono stati riportati effetti clinicamente rilevanti sull’ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di 100 mg di sildenafil in 14 pazienti con grave malattia coronarica (CAD) (> stenosi del 70% di almeno un’arteria coronaria), la pressione arteriosa sistolica e diastolica media a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione sanguigna sistolica polmonare media è diminuita del 9 %. Sildenafil non ha mostrato alcun effetto sulla gittata cardiaca e non ha compromesso il flusso sanguigno attraverso le arterie coronarie stenosate.

In alcuni soggetti sono state rilevate differenze lievi e transitorie nella discriminazione dei colori (blu/verde) utilizzando il test di Farnsworth-Munsell 100 hue a 1 ora dopo una dose di 100 mg, senza effetti evidenti dopo 2 ore dalla dose. Il meccanismo postulato per questo cambiamento nella discriminazione dei colori è legato all’inibizione della PDE6, che è coinvolta nella cascata di fototrasduzione della retina. Il sildenafil non ha effetti sull’acuità visiva o sulla sensibilità al contrasto. In uno studio di piccole dimensioni controllato con placebo su pazienti con documentata degenerazione maculare precoce legata all’età (n = 9), il sildenafil (dose singola, 100 mg) non ha dimostrato cambiamenti significativi nei test visivi condotti (acuità visiva, griglia di Amsler, discriminazione cromatica semaforica simulata, perimetro di Humphrey e fotostress).

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia in pazienti adulti con ipertensione polmonare arteriosa (PAH)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 278 pazienti con ipertensione polmonare primaria, PAH associata a malattia del tessuto connettivo e PAH in seguito a riparazione chirurgica di lesioni cardiache congenite. I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg o sildenafil 80 mg, tre volte al giorno. Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno 1 dose del farmaco in studio. La popolazione dello studio era composta da 68 (25 %) uomini e 209 (75 %) donne con un’età media di 49 anni (range: 18-81 anni) e una distanza basale del test del cammino di 6 minuti compresa tra 100 e 450 metri (media: 344 metri). A 175 pazienti (63 %) inclusi è stata diagnosticata un’ipertensione polmonare primaria, a 84 (30 %) è stata diagnosticata una PAH associata a una malattia del tessuto connettivo e a 18 (7 %) dei pazienti è stata diagnosticata una PAH in seguito a una riparazione chirurgica di lesioni cardiache congenite. La maggior parte dei pazienti era di classe funzionale OMS II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) con una distanza media al basale di 6 minuti di cammino di 378 metri e 326 metri rispettivamente; meno pazienti erano di classe I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %) al basale. I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45 % o frazione di accorciamento ventricolare sinistro < 0.2 non sono stati studiati.

Il Sildenafil (o placebo) è stato aggiunto alla terapia di fondo dei pazienti che avrebbe potuto includere una combinazione di anticoagulazione, digossina, calcioantagonisti, diuretici o ossigeno. L’uso della prostaciclina, degli analoghi della prostaciclina e degli antagonisti del recettore dell’endotelina non era permesso come terapia aggiuntiva, e nemmeno l’integrazione di arginina. I pazienti che in precedenza avevano fallito la terapia con bosentan sono stati esclusi dallo studio.

L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 12 nella distanza di 6 minuti di cammino (6MWD). Un aumento statisticamente significativo della 6MWD è stato osservato in tutti e 3 i gruppi di dosaggio del sildenafil rispetto a quelli che assumevano il placebo. Gli aumenti della 6MWD corretti per il placebo sono stati di 45 metri (p < 0.0001), 46 metri (p < 0.0001) e 50 metri (p < 0.0001) rispettivamente per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’effetto tra le dosi di sildenafil. Per i pazienti con un baseline 6MWD < 325 m è stata osservata una migliore efficacia con dosi più elevate (miglioramenti corretti per il placebo di 58 metri, 65 metri e 87 metri per le dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, rispettivamente).

Quando analizzati per classe funzionale OMS, è stato osservato un aumento statisticamente significativo del 6MWD nel gruppo di dosaggio 20 mg. Per la classe II e la classe III, sono stati osservati rispettivamente aumenti corretti per il placebo di 49 metri (p = 0,0007) e 45 metri (p = 0,0031).

Il miglioramento della 6MWD era evidente dopo 4 settimane di trattamento e questo effetto è stato mantenuto alle settimane 8 e 12. I risultati sono stati generalmente coerenti nei sottogruppi in base all’eziologia (PAH primaria e associata a malattie del tessuto connettivo), alla classe funzionale OMS, al sesso, alla razza, alla sede, alla PAP media e alla PVRI.

I pazienti in trattamento con tutte le dosi di sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa polmonare media (mPAP) e della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto a quelli in trattamento con placebo. Gli effetti di trattamento corretti per il placebo con mPAP sono stati di -2.7 mmHg (p = 0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) e -5.1 mm Hg (p < 0.0001) rispettivamente per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID. Gli effetti del trattamento corretti per il placebo con PVR sono stati -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) e -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, rispettivamente. La riduzione percentuale a 12 settimane per il sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID nella PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) era proporzionalmente maggiore della riduzione della resistenza vascolare sistemica (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). L’effetto del sildenafil sulla mortalità non è noto.

Una percentuale maggiore di pazienti con ciascuna delle dosi di sildenafil (cioè il 28 %, 36 % e 42 % dei soggetti che hanno ricevuto rispettivamente le dosi di sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID) ha mostrato un miglioramento di almeno una classe funzionale OMS alla settimana 12 rispetto al placebo (7 %). I rispettivi odds ratio erano 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) e 5,75 (p<0,0001).

Dati di sopravvivenza a lungo termine nella popolazione naive

I pazienti arruolati nello studio pivotal erano idonei a partecipare a uno studio di estensione a lungo termine in aperto. A 3 anni l’87 % dei pazienti riceveva una dose di 80 mg TID. Un totale di 207 pazienti sono stati trattati con Revatio nello studio pivotal, e il loro stato di sopravvivenza a lungo termine è stato valutato per un minimo di 3 anni. In questa popolazione, le stime Kaplan-Meier della sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente del 96 %, 91 % e 82 %. La sopravvivenza in pazienti di classe funzionale II dell’OMS al basale a 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 99 %, 91 % e 84 %, e per i pazienti di classe funzionale III dell’OMS al basale è stata rispettivamente del 94 %, 90 % e 81 %.

Efficacia in pazienti adulti con PAH (quando usato in combinazione con epoprostenolo)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 267 pazienti con PAH stabilizzati con epoprostenolo per via endovenosa. I pazienti con PAH comprendevano quelli con ipertensione arteriosa polmonare primaria (212/267, 79 %) e PAH associata a malattia del tessuto connettivo (55/267, 21 %). La maggior parte dei pazienti era di classe funzionale OMS II (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %); meno pazienti erano di classe I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %) al basale; per alcuni pazienti (5/267, 2 %), la classe funzionale OMS era sconosciuta. I pazienti sono stati randomizzati al placebo o al sildenafil (in una titolazione fissa a partire da 20 mg, a 40 mg e poi a 80 mg, tre volte al giorno secondo la tolleranza) quando usato in combinazione con epoprostenolo per via endovenosa.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione dal basale alla settimana 16 nella distanza percorsa in 6 minuti di cammino. C’è stato un beneficio statisticamente significativo del sildenafil rispetto al placebo nella distanza di 6 minuti di cammino. E’ stato osservato un aumento medio, corretto per il placebo, della distanza di cammino di 26 metri a favore del sildenafil (95 % CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Per i pazienti con una distanza basale di cammino ≥ 325 metri, l’effetto del trattamento è stato di 38,4 metri a favore del sildenafil; per i pazienti con una distanza basale di cammino < 325 metri, l’effetto del trattamento è stato di 2,3 metri a favore del placebo. Per i pazienti con PAH primaria, l’effetto del trattamento è stato di 31,1 metri rispetto a 7,7 metri per i pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo. La differenza nei risultati tra questi sottogruppi di randomizzazione può essere stata casuale, data la limitata dimensione del campione.

I pazienti che assumevano sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa polmonare media (mPAP) rispetto a quelli che assumevano placebo. Un effetto di trattamento medio corretto per il placebo di -3.9 mmHg è stato osservato a favore del sildenafil (95% CI: -5.7, -2.1) (p = 0.00003). Il tempo al peggioramento clinico era un endpoint secondario definito come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di un evento di peggioramento clinico (morte, trapianto di polmone, inizio della terapia con bosentan, o deterioramento clinico che richiede un cambiamento della terapia con epoprostenolo). Il trattamento con sildenafil ha significativamente ritardato il tempo di peggioramento clinico della PAH rispetto al placebo (p = 0,0074). 23 soggetti hanno sperimentato eventi di peggioramento clinico nel gruppo placebo (17,6 %) rispetto a 8 soggetti nel gruppo sildenafil (6,0 %).

Dati di sopravvivenza a lungo termine nello studio sull’epoprostenolo

I pazienti arruolati nello studio sulla terapia aggiuntiva con epoprostenolo hanno potuto partecipare ad uno studio di estensione a lungo termine in aperto. A 3 anni il 68% dei pazienti riceveva una dose di 80 mg TID. Un totale di 134 pazienti sono stati trattati con Revatio nello studio iniziale, e il loro stato di sopravvivenza a lungo termine è stato valutato per un minimo di 3 anni. In questa popolazione, le stime Kaplan-Meier della sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente del 92 %, 81 % e 74 %.

Efficacia e sicurezza in pazienti adulti con PAH (quando usato in combinazione con bosentan)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 103 soggetti clinicamente stabili con PAH (WHO FC II e III) che erano in terapia con bosentan per un minimo di tre mesi. I pazienti con PAH includevano quelli con PAH primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo. I pazienti sono stati randomizzati a placebo o sildenafil (20 mg tre volte al giorno) in combinazione con bosentan (62,5-125 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 12 nella 6MWD. I risultati indicano che non vi è alcuna differenza significativa nella variazione media rispetto al basale della 6MWD osservata tra il sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e il placebo (13,62 m (95% CI: da -3,89 a 31,12) e 14,08 m (95% CI: da -1,78 a 29,95), rispettivamente).

Le differenze nella 6MWD sono state osservate tra i pazienti con PAH primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo. Per i soggetti con PAH primaria (67 soggetti), i cambiamenti medi dal basale sono stati di 26,39 m (95% CI: da 10,70 a 42,08) e 11,84 m (95% CI: da -8,83 a 32,52) rispettivamente per i gruppi sildenafil e placebo. Tuttavia, per i soggetti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo (36 soggetti) i cambiamenti medi dal basale sono stati -18,32 m (95% CI: -65,66 a 29,02) e 17,50 m (95% CI: -9,41 a 44,41) per i gruppi sildenafil e placebo, rispettivamente.

In generale, gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi di trattamento (sildenafil più bosentan vs. bosentan da solo), e gli eventi avversi sono stati coerenti tra loro. bosentan da solo), e coerenti con il noto profilo di sicurezza del sildenafil usato come monoterapia (vedi paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazione pediatrica

Ipertensione polmonare arteriosa

Un totale di 234 soggetti di età compresa tra 1 e 17 anni sono stati trattati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, a gruppi paralleli e a dosi variabili. I soggetti (38% maschi e 62% femmine) avevano un peso corporeo ≥ 8 kg, e avevano un’ipertensione polmonare primaria (PPH), o PAH secondaria a cardiopatia congenita. In questo studio, 63 dei 234 (27 %) pazienti avevano < 7 anni (sildenafil bassa dose = 2; media dose = 17; alta dose = 28; placebo = 16) e 171 dei 234 (73 %) pazienti avevano 7 anni o più (sildenafil bassa dose = 40; media dose = 38; e alta dose = 49; placebo = 44). La maggior parte dei soggetti era di classe funzionale OMS I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) al basale; meno pazienti erano di classe III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); per alcuni pazienti (3/234, 1,3 %), la classe funzionale OMS era sconosciuta.

I pazienti erano naïve alla terapia specifica della PAH e l’uso di prostaciclina, analoghi della prostaciclina e antagonisti del recettore dell’endotelina non era consentito nello studio, così come l’integrazione di arginina, nitrati, alfa-bloccanti e potenti inibitori del CYP450 3A4.

L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare l’efficacia di 16 settimane di trattamento cronico con sildenafil orale in soggetti pediatrici per migliorare la capacità di esercizio misurata con il test da sforzo cardiopolmonare (CPET) in soggetti che erano in grado di eseguire il test, n = 115). Gli endpoint secondari includevano il monitoraggio emodinamico, la valutazione dei sintomi, la classe funzionale OMS, il cambiamento del trattamento di fondo e le misurazioni della qualità della vita.

I soggetti sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di trattamento con sildenafil, a basso (10 mg), medio (10-40 mg) o alto (20-80 mg) regime di Revatio somministrato tre volte al giorno, oppure a placebo. Le dosi effettive somministrate all’interno di un gruppo dipendevano dal peso corporeo (vedi paragrafo 4.8). La proporzione di soggetti che ricevevano medicinali di supporto al basale (anticoagulanti, digossina, calcioantagonisti, diuretici e/o ossigeno) era simile nel gruppo di trattamento combinato sildenafil (47,7%) e nel gruppo di trattamento placebo (41,7%).

L’endpoint primario era la variazione percentuale corretta per il placebo del picco VO2 dal basale alla settimana 16, valutata mediante test CPET nei gruppi di dosaggio combinato (Tabella 2). Un totale di 106 su 234 (45 %) soggetti erano valutabili per il CPET, che comprendeva quei bambini di età ≥ 7 anni e in grado di eseguire il test. I bambini < di 7 anni (dose combinata di sildenafil = 47; placebo = 16) erano valutabili solo per gli endpoint secondari. I valori medi di picco del volume di ossigeno consumato (VO2) al basale erano comparabili tra i gruppi di trattamento con sildenafil (da 17,37 a 18,03 ml/kg/min), e leggermente superiori per il gruppo di trattamento con placebo (20,02 ml/kg/min). I risultati dell’analisi principale (gruppi a dosi combinate contro placebo) non erano statisticamente significativi (p = 0,056) (vedi Tabella 2). La differenza stimata tra la dose media di sildenafil e il placebo è stata dell’11,33% (95% CI: da 1,72 a 20,94) (vedi Tabella 2).

Tabella 2: Variazione % corretta per placebo rispetto al basale nel picco di VO2 per gruppo di trattamento attivo

n=29 per il gruppo placebo

Stime basate su ANCOVA con aggiustamenti per le covariate picco VO2 basale, eziologia e gruppo peso

Sono stati osservati miglioramenti correlati alla dose per l’indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) e la pressione arteriosa polmonare media (mPAP). I gruppi a dose media e alta di sildenafil hanno entrambi mostrato riduzioni del PVRI rispetto al placebo, rispettivamente del 18% (95% CI: dal 2% al 32%) e del 27% (95% CI: dal 14% al 39%), mentre il gruppo a bassa dose non ha mostrato alcuna differenza significativa rispetto al placebo (differenza del 2%). I gruppi a dose media e alta di sildenafil hanno mostrato variazioni di mPAP dal basale rispetto al placebo, rispettivamente di -3,5 mmHg (95 % CI: -8,9, 1,9) e -7,3 mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1), mentre il gruppo a bassa dose ha mostrato poca differenza rispetto al placebo (differenza di 1,6 mmHg). Sono stati osservati miglioramenti dell’indice cardiaco con tutti e tre i gruppi di sildenafil rispetto al placebo, rispettivamente del 10 %, 4 % e 15 % per i gruppi a basso, medio e alto dosaggio.

Miglioramenti significativi della classe funzionale sono stati dimostrati solo nei soggetti con sildenafil ad alto dosaggio rispetto al placebo. Gli odds ratio per i gruppi a basso, medio e alto dosaggio di sildenafil rispetto al placebo erano rispettivamente 0,6 (95% IC: 0,18, 2,01), 2,25 (95% IC: 0,75, 6,69) e 4,52 (95% IC: 1,56, 13,10).

Dati di estensione a lungo termine

Dei 234 soggetti pediatrici trattati nello studio a breve termine, controllato con placebo, 220 soggetti sono entrati nello studio di estensione a lungo termine. I soggetti che erano stati nel gruppo placebo nello studio a breve termine sono stati riassegnati in modo casuale al trattamento con sildenafil; i soggetti di peso ≤ 20 kg sono entrati nei gruppi a dose media o alta (1:1), mentre i soggetti di peso > 20 kg sono entrati nei gruppi a dose bassa, media o alta (1:1:1). Dei 229 soggetti totali che hanno ricevuto il sildenafil, c’erano 55, 74 e 100 soggetti nei gruppi a basso, medio e alto dosaggio, rispettivamente. Negli studi a breve e lungo termine, la durata complessiva del trattamento dall’inizio del doppio cieco per i singoli soggetti variava da 3 a 3129 giorni. Per gruppo di trattamento con sildenafil, la durata mediana del trattamento con sildenafil è stata di 1696 giorni (esclusi i 5 soggetti che hanno ricevuto placebo in doppio cieco e non sono stati trattati nello studio di estensione a lungo termine).

Le stime Kaplan-Meier della sopravvivenza a 3 anni nei pazienti > con peso di 20 kg al basale sono state rispettivamente del 94 %, 93 % e 85 % nei gruppi a basso, medio e alto dosaggio; per i pazienti ≤ 20 kg di peso al basale, le stime di sopravvivenza sono state del 94 % e 93 % per i soggetti nei gruppi a medio e alto dosaggio rispettivamente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8).

Durante la conduzione dello studio, ci sono stati un totale di 42 decessi riportati, sia durante il trattamento che riportati come parte del follow-up della sopravvivenza. 37 decessi si sono verificati prima della decisione presa dal Comitato di Monitoraggio dei Dati di ridurre i soggetti ad un dosaggio inferiore, sulla base di uno squilibrio di mortalità osservato con l’aumento delle dosi di sildenafil. Tra questi 37 decessi, il numero (%) dei decessi è stato di 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), e 22/100 (22%) nei gruppi a basso, medio e alto dosaggio di sildenafil, rispettivamente. Altri 5 decessi sono stati riportati successivamente. Le cause dei decessi erano legate alla PAH. Dosi più elevate di quelle raccomandate non devono essere usate in pazienti pediatrici con PAH (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

Il VO2 di picco è stato valutato 1 anno dopo l’inizio dello studio controllato con placebo. Dei soggetti trattati con sildenafil in grado di eseguire il CPET, 59/114 soggetti (52%) non hanno mostrato alcun deterioramento del VO2 di picco dall’inizio del trattamento con sildenafil. Allo stesso modo, 191 su 229 soggetti (83%) che avevano ricevuto il sildenafil hanno mantenuto o migliorato la loro classe funzionale OMS alla valutazione di 1 anno.

Ipertensione polmonare persistente del neonato

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a due bracci, a gruppi paralleli, controllato con placebo è stato condotto su 59 neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), o insufficienza respiratoria ipossica (HRF) e a rischio di PPHN con indice di ossigenazione (OI) >15 e <60. L’obiettivo primario era quello di valutare l’efficacia e la sicurezza del sildenafil per via endovenosa aggiunto all’ossido nitrico inalato (iNO) rispetto al solo iNO.

Gli endpoint co-primari erano il tasso di fallimento del trattamento, definito come necessità di un ulteriore trattamento mirato alla PPHN, necessità di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), o morte durante lo studio; e il tempo di trattamento con iNO dopo l’inizio del farmaco in studio per i pazienti senza fallimento del trattamento. La differenza nei tassi di fallimento del trattamento non era statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento (27,6% e 20,0% nel gruppo iNO + sildenafil IV e nel gruppo iNO + placebo, rispettivamente). Per i pazienti senza fallimento del trattamento, il tempo medio di trattamento con iNO dopo l’inizio del farmaco in studio per via endovenosa è stato lo stesso, circa 4,1 giorni, per i due gruppi di trattamento.

Eventi avversi urgenti al trattamento ed eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente in 22 (75,9%) e 7 (24,1%) soggetti nel gruppo di trattamento iNO + sildenafil endovena, e in 19 (63,3%) e 2 (6,7%) soggetti nel gruppo iNO + placebo. Gli eventi avversi più comunemente riportati in seguito al trattamento sono stati ipotensione (8 soggetti), ipokaliemia (7 soggetti), anemia e sindrome da sospensione del farmaco (4 soggetti ciascuno) e bradicardia (3 soggetti) nel gruppo di trattamento iNO + sildenafil per via endovenosa e pneumotorace (4 soggetti), anemia, edema, iperbilirubinemia, aumento della proteina C reattiva e ipotensione (3 soggetti ciascuno) nel gruppo di trattamento iNO + placebo (vedere paragrafo 4.2).