Sindrome di Axenfeld Rieger

Sindrome di Asenfeld-Rieger (ARS) si riferisce ad una condizione genetica autosomica dominante caratterizzata da disgenesi del segmento anteriore e anomalie sistemiche. Nel 1920, Axenfeld caratterizzò l’anomalia che porta il suo nome quando descrisse l’embriotasson posteriore e i filamenti dell’iride aderenti alla linea di Schwalbe spostata anteriormente (Figura 1). L’embriotasson posteriore è un termine clinico e istologico che si riferisce allo spostamento della linea di Schwalbe anteriormente al limbus nella cornea. Rieger descrisse nel 1935 pazienti con anomalie congenite dell’iride tra cui ipoplasia dell’iride, correctopia e policoria, ora denominata anomalia di Rieger.(Figura 2) L’anomalia di Rieger, associata a risultati sistemici, come difetti dentali e delle ossa facciali tra cui ipoplasia mascellare, anomalie ombelicali o coinvolgimento pituitario, è nota come sindrome di Rieger. La combinazione dell’anomalia di Axenfeld e della sindrome di Reiger è conosciuta collettivamente come sindrome di Axenfeld-Rieger.

Figure 1, 2. Si noti in 1 e 2 l’embrione posteriore, una linea bianca anteriore al limbus nella cornea che è l’abrnorme terminazione prematura della membrana di Descemet con la rete trabecolare. Nella figura 2, si noti la corectopia e l’area di atrofia comunemente viste nell’ARS. (Le immagini sono per gentile concessione del Vanderbilt Eye Institute e di Scott K. Schultz, MD.)

Genetica

La sindrome di Axenfled-Rieger è autosomica dominante nella maggior parte dei casi, ma può anche verificarsi sporadicamente; ha una penetranza completa con espressività variabile ed è associata a un rischio del 50% di glaucoma.ARS è un gruppo geneticamente eterogeneo di anomalie come risultato di mutazioni in almeno 4 diversi loci genici. Mutazioni in PITX2 su ch 4q25, FOXC1 su 6p25, PAX6 su 11p13, e FOXO1A su 13q14 sono state associate alla formazione di ARS. FOXC1 e PITX2 codificano entrambi per fattori di trascrizione che regolano l’espressione di obiettivi genetici a valle legandosi a specifiche sequenze di DNA e attivando la trascrizione. Nei modelli murini, sia FOXC1 che PITX2 sono espressi nelle strutture oculari colpite nell’ARS durante l’embriogenesi. Sono stati riportati anche casi di ARS con mutazioni nel CYP1B1.

Epidemiologia/Patofisiologia

Questo disordine si osserva in circa 1/200.000 nati vivi. Non c’è predilezione per il sesso. La maggior parte dei casi sono diagnosticati durante l’infanzia o la fanciullezza; tuttavia, il glaucoma si presenta tipicamente nella tarda infanzia o nell’età adulta.

Defetti nella differenziazione, nella migrazione o nell’arresto dello sviluppo delle cellule della cresta neurale nella camera anteriore, nelle ossa facciali, nei denti, nel sistema cardiovascolare e nella pelle periomelicale sono considerati la base eziologica dei risultati sistemici e oculari caratteristici della ARS.

Histologicamente, i pazienti con ARS sono stati trovati ad avere un monostrato di cellule simili a quelle endoteliali con una membrana simile a quella di Descemet che si estende dalla cornea, attraverso la camera anteriore e le strutture angolari sulla superficie dell’iride. La membrana si trova tipicamente nel quadrante con associato l’uvea ectropion/corectopia e l’atrofia dell’iride si trova nel quadrante opposto.

È importante riconoscere che l’8-15% della popolazione normale può avere una forma sottile e lieve di embriotasson posteriore senza altre sequele, compreso il glaucoma. L’embriotasson posteriore nell’ARS può essere più drammatico e associato ad altri risultati del segmento anteriore, come descritto sopra. In alcuni casi, l’embriotasson posteriore può non essere visibile con l’esame della lampada a fessura. Shields ha pubblicato una serie di casi di 24 pazienti con ARS, in cui 5 pazienti avevano embriotoxon posteriore visibile solo con la gonioscopia.

Caratteristiche cliniche

Come detto, la sindrome di Axenfeld-Rieger è una condizione bilaterale, eterogenea e può includere anomalie di sviluppo nell’angolo della camera anteriore, nell’iride e nel reticolo trabecolare. Correctopia, policoria, uveae ectropion, embriotoxon posteriore e pressione intraoculare aumentata sono risultati oftalmologici comuni con ARS. La fotofobia può essere un sintomo risultante dalle anomalie pupillari e dell’iride.

Le manifestazioni cliniche più comunemente riconosciute dell’ARS sono la correctopia/atrofia dell’iride e l’embriotassia posteriore (figure 1,2). Tipicamente, il resto della cornea è chiaro. Occasionalmente i pazienti hanno megalocornea o microcornea. L’embriotassone posteriore può non essere visibile con l’esame alla lampada a fessura. Shields ha pubblicato una serie di casi di 24 pazienti con ARS in cui 5 pazienti avevano l’embriotasson posteriore visibile solo con la gonioscopia.

I filamenti dell’iride aderenti all’embriotasson posteriore possono variare da sottili filamenti simili a fili a larghe bande di tessuto dell’iride. Allo stesso modo, lo stroma dell’iride può essere grossolanamente anormale, compresa l’atrofia generalizzata con correctopia, ectropion uveae, e spesso è simile nell’aspetto clinico alla sindrome endoteliale iridocorneale (ICE). Sistematicamente, i pazienti con ARS avranno comunemente un lieve dismorfismo craniofacciale, anomalie dentali e pelle ombelicale ridondante. Le anomalie facciali includono ipertelorismo, telecanto, ipoplasia mascellare e un ponte nasale largo e piatto. Le anomalie dentali includono microdontia, oligodontia o ipodontia. Inoltre, i pazienti possono avere ipospadia, stenosi anale, anomalie ipofisarie, ritardo della crescita e anomalie valvolari cardiache. Anomalie della ghiandola pituitaria e di altre aree circostanti sono risultati meno comuni, ma più gravi. Sono stati riportati casi di sindrome della sella vuota e cisti aracnoidee. Sono stati descritti anche deficit di ormone della crescita e bassa statura.

Glaucoma

Il glaucoma si osserva in circa il 50% dei casi con ARS. L’arresto dello sviluppo delle cellule della cresta neurale con la loro ritenzione nell’angolo della camera anteriore durante la gestazione provoca uno sviluppo incompleto della rete trabecolare o del canale di Schlemm. L’estensione dei difetti dell’iride e l’inserzione dell’iride nell’angolo non correlano bene con la gravità del glaucoma. Tuttavia, l’inserzione alta dell’iride sembra essere più pronunciata negli occhi con glaucoma. Anche se il glaucoma può presentarsi nella prima infanzia, la maggior parte dei casi si verifica durante l’adolescenza o la prima età adulta.

Gestione medica

La gestione medica del glaucoma congenito e infantile è generalmente usata come aggiunta agli interventi chirurgici. I soppressori acquosi, compresi i beta-bloccanti e gli inibitori dell’anidrasi carbonica, hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci. Questi farmaci possono avere effetti collaterali, specialmente nei bambini con un volume di distribuzione più piccolo per i farmaci; pertanto, questi pazienti devono essere monitorati attentamente. Gli analoghi delle prostaglandine possono essere usati per abbassare la IOP.Alpha-2 agonisti, specialmente la brimonidina, è controindicata nei bambini con meno di 2 anni di età a causa della loro associazione con apnea potenzialmente grave, bradicardia, ipotensione, ipotonia e depressione del SNC in questa popolazione.Apraclonidina deve essere usata con cautela per le stesse considerazioni, ma sembra essere più sicura della brimonidina.Per ulteriori discussioni vedi: Glaucoma congenito o infantile

Gestione chirurgica

Come nel glaucoma congenito, l’intervento chirurgico è più efficace della gestione medica nell’ARS. Tuttavia, raggiungere un successo chirurgico a lungo termine nel glaucoma congenito e dello sviluppo è anche difficile e le complicazioni sono comuni. Le opzioni chirurgiche includono, goniotomia, trabeculotomia, trabeculectomia con o senza agenti anitfibrotici, procedure di shunt acquoso o procedure ciclodistruttive. In una revisione retrospettiva del glaucoma pediatrico di Bussieres et al, il 40% dei pazienti con ARS ha subito una goniotomia, il 30% una trabeculotomia e il 2% ha richiesto dispositivi di drenaggio del glaucoma.

In generale, la goniotomia e la trabeculotomia sono interventi di minor successo nel glaucoma dello sviluppo rispetto ad altri glaucomi pediatrici, presumibilmente a causa della disgenesia angolare e di altre anomalie dello sviluppo associate a questo gruppo di glaucomi.

La trabeculectomia con mitomicina C è associata a un effetto di riduzione della IOP di successo nell’82-95% dei casi e un successo a lungo termine intorno al 59% al follow-up di 2 anni. Tuttavia, questo intervento è associato al rischio di endoftalmite tardiva post-operatoria nel 7-8% dei casi.

I dispositivi di drenaggio del glaucoma sono stati segnalati per avere tassi di successo del 70-90% con un successo a lungo termine del 58-63% a 2 anni di follow-up. Il tasso di endoftalmite è basso con questa procedura, 2,9%, ma può essere necessario eseguire una revisione chirurgica per altre complicazioni associate come la dislocazione, il contatto tubo-cornea o l’erosione. Inoltre, la terapia medica concomitante è spesso necessaria per aumentare il controllo dell’IOP con i dispositivi di drenaggio del glaucoma, e può essere necessario un nuovo intervento. Nei glaucomi pediatrici refrattari alla chirurgia, in particolare nei glaucomi dello sviluppo, i dispositivi di drenaggio del glaucoma possono avere successo laddove la trabeculectomia ha una possibilità di successo relativamente scarsa.Le procedure ciclodistruttive sono di solito riservate ai glaucomi refrattari dopo che sono state esaurite le altre opzioni a causa delle basse percentuali di successo riportate, della frequente necessità di un nuovo trattamento e degli alti tassi di complicazione.

Altre considerazioni

Quando i pazienti con ARS invecchiano, possono sperimentare un abbagliamento significativo e debilitante o una fotofobia derivante da atrofia dell’iride, policoria e corectopia talvolta progressive. In queste circostanze le lenti a contatto dipinte o colorate possono essere utili per ridurre questi sintomi.

Sindrome Iridocorneale Endoteliale

Spettro di disturbi caratterizzati da vari gradi di edema corneale, glaucoma e anomalie dell’iride. Comprende tre varianti (1) la sindrome di Chandler, (2) atrofia essenziale dell’iride, (3) Cogan-Reese (nevo dell’iride). L’ICE è tipicamente unilaterale, a predominanza femminile, si manifesta nella prima età adulta. Patologicamente sembra essere una malattia acquisita in cui le cellule endoteliali acquisiscono caratteristiche delle cellule epiteliali. La sindrome di Chandler si produce quando i cambiamenti patologici sono confinati alla superficie corneale interna con disfunzione della pompa endoteliale che provoca un edema corneale. L’atrofia essenziale dell’iride si produce quando l’endotelio anormale prolifera sulla superficie dell’iride con conseguenti membrane contrattili che provocano correctopia pupillare, atrofia dell’iride, policoria. Se l’endotelio malformato e disfunzionale si diffonde nell’angolo della camera anteriore, si sviluppano delle sinechie anteriori periferiche che portano al glaucoma. Cogan-Reese (nevo dell’iride) si manifesta con noduli multipli pigmentati dell’iride causati dalla contrazione delle membrane endoteliali sulla superficie dell’iride. La natura unilaterale, i cambiamenti endoteliali corneali, la manifestazione nella mezza età, la predominanza femminile e la mancanza di anomalie sistemiche differenziano l’ICE dall’ARS.

Anomalia di Peter

Caratterizzata da un’opacità corneale centrale associata all’assenza della membrana di Descemet e degli strati endoteliali, nonché da gradi variabili di aderenze iridocorneali dal bordo dell’opacità corneale. Il 60% dei casi sono bilaterali e possono essere associati a glaucoma congenito, aniridia e microcornea. L’anomalia di Peter può anche essere associata ad anomalie sistemiche tra cui ritardo nello sviluppo, difetti cardiaci, perdita dell’udito, difetti del sistema nervoso centrale, difetti gastrointestinali e genitouriali.

L’anomalia di Peter è solitamente sporadica, ma può essere ereditata in un modello autosomico dominante o recessivo causato dai geni PAX6, PITX2, CYP1B1, o FOXC1. Anche se ci sono molte somiglianze, i cambiamenti corneali significativi differenziano la Peter’s dalla ARS.

Aniridia (Ipoplasia dell’iride)

Una condizione bilaterale con aspetto variabile dell’iride da un moncone rudimentale a una lieve atrofia dell’iride. L’aniridia è anche caratterizzata da un pannicolo che si estende sulla cornea centrale per carenza di cellule staminali, cataratta, ipoplasia foveale, diminuzione della vista o nistagmo. L’ereditarietà dell’aniridia è tipicamente autosomica dominante, ma il 30% può essere una mutazione sporadica in PAX6.

L’aniridia è associata ad un rischio del 50-75% di glaucoma, comunemente risultante dalla rotazione dell’iride rudimentale nell’angolo della camera anteriore che ostruisce il deflusso dell’acquoso, e può non verificarsi fino alla seconda decade di vita. Bisogna considerare la WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie genitourinarie e ritardo mentale), una forma autosomica dominante vista nel 13% dei pazienti con aniridia. La sindrome di Gillespie, una forma autosomica recessiva di aniridia, è associata ad atassia cerebellare e ritardo mentale vista nel 2% dei pazienti con aniridia. Il pannus conreale, l’ipoplasia foveale e l’ipoplasia dell’iride differenziano l’aniridia dall’ARS.

Ectropion Uveae congeniale

Spostamento congeniale o trascinamento dell’epitelio pigmentato posteriore della pupilla causato dalla contrazione dei miofibroblasti sul margine papillare. Possibilmente una componente di ARS, ICE, neurofibromatosi, emipertofia facciale, sindrome di Prader-Willi, ma può essere visto come un reperto isolato. L’ectropion uveae congenito può anche essere visto con la rubeosis iridis. L’ectropion unilaterale congenito dell’iride; superficie dell’iride liscia e senza cripte; inserzione alta dell’iride; disgenesi dell’angolo della camera anteriore; glaucoma è coerente con la diagnosi di sindrome dell’ectropion congenito dell’iride.

Ectopia Lentis et Pupilae

Una condizione rara, bilaterale, autosomica recessiva, caratterizzata dallo spostamento della pupilla, tipicamente inferotemporale, associata alla sublussazione del cristallino, di solito nella direzione opposta. Questa condizione è anche caratterizzata da microsperofachia, miosi e scarsa dilatazione papillare. Patologicamente si pensa che sia secondaria a un difetto dei tessuti di derivazione neuroectodermica, compresi gli zonuli, così come il muscolo dilatatore e lo strato pigmentato della pupilla. Il glaucoma non è tipicamente una caratteristica dell’ectopia lentis et pupilae.

Displasia oculodentodigitale

Un disordine autosomico dominante caratterizzato da retinopatia pigmentaria, coloboma dell’iride, cataratta congenita, glaucoma, microcornea, microftalmo, naso sottile con narici strette e alae ipoplastiche, anomalia del quarto e quinto dito e smalto dentale ipoplastico. La mancanza di cambiamenti angolari differenzia questa entità dall’ARS.

Sommario

La sindrome di Axenfled-Rieger è un disordine autosomico dominante con un’alta penetranza ma un’espressività variabile associata ad anomalie dello sviluppo oculare e sistemico secondarie a difetti genetici derivanti da un’alterazione nella differenziazione e migrazione delle cellule della cresta neurale. Le manifestazioni oculari più comuni includono uno spettro di embrione posteriore, atrofia dell’iride, correctopia ed ectropion uveae con il 50% dei pazienti che sviluppano il glaucoma. I risultati sistemici includono un lieve dismorfismo craniofacciale, anomalie dentali e cardiovascolari e pelle ombelicale ridondante. Difetti in PITX2, PAX6, FOXC1, e FOXO1A sono stati riportati per causare ARS. La gestione include principalmente la gestione chirurgica del glaucoma, la prevenzione dell’ambliopia ed eventualmente l’uso di lenti a contatto dipinte per la fotofobia associata. Il monitoraggio a vita di questi pazienti è importante.

Risorse aggiuntive

• Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Sindrome di Axenfeld-Rieger. Centro d’informazione sulle malattie genetiche e rare (GARD). https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5701/axenfeld-rieger-syndrome Accessed 29 March 2019.
• Yahoo! groups: Gruppi di sostegno per la sindrome di Reiger
• Facebook: Axenfled-Rieger Syndrome support group

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