Punti Chiave
Domanda Il tazarotene gel topico, 0.1%, è efficace nel trattamento delle cicatrici atrofiche da post-cne?
Risultati In questo studio clinico randomizzato utilizzando un disegno di studio split-face che includeva 34 aree di trattamento abbinate, è stato osservato un significativo e comparabile miglioramento clinicamente rilevante dal basale nelle cicatrici da acne atrofica del viso alla visita di follow-up di 6 mesi per il tazarotene e la terapia con microneedle, il controllo attivo.
Tazarotene gel, 0,1%, è un nuovo approccio terapeutico per le cicatrici atrofiche post-acne, con un’efficacia e una tollerabilità paragonabili alla terapia con microneedle.
L’acne vulgaris è un problema dermatologico comune che i medici incontrano nella pratica clinica. Si osserva generalmente negli adolescenti, e nella maggior parte di questi individui, c’è un miglioramento dell’acne con l’età. Tuttavia, le complicazioni permanenti dell’acne, come le cicatrici e l’iperpigmentazione post-infiammatoria, causano disagio psicologico in alcuni pazienti. Le cicatrici come sequela dell’acne si verificano nella maggior parte dei pazienti, con circa il 40% dei pazienti con acne che sviluppano cicatrici clinicamente rilevanti.1,2 Un punteggio più alto del Dermatology Life Quality Index, quindi una qualità di vita inferiore, è stato osservato nei pazienti con cicatrici post-acne rispetto a una popolazione di controllo.3 Pertanto, oltre a controllare l’acne attiva, gli operatori sanitari dovrebbero anche affrontare le cicatrici post-acne.
Microneedling è una procedura comune in ufficio utilizzata per gestire le cicatrici atrofiche post-acne. La sua utilità clinica è ben consolidata.4-6 Una serie di 3-5 sessioni di trattamento a intervalli di 2-4 settimane porta tipicamente a miglioramenti che vanno dal 50% al 70%.7 L’efficacia del microneedling è stata confrontata con altre procedure dermatologiche per le cicatrici post-tacne, come il peeling chimico,8 il criorolling,9 o il trattamento laser ad anidride carbonica,10 solitamente come terapie combinate. Tuttavia, mancano studi comparativi testa a testa con la gestione medica domiciliare delle cicatrici da acne.
I retinoidi topici, come l’adapalene e il tazarotene, aumentano il collagene dermico attraverso la loro azione sui fibroblasti.11 Gli effetti benefici dell’adapalene nella prevenzione delle cicatrici da acne atrofiche sono stati stabiliti.12 Anche i retinoidi topici sono stati utilizzati con successo per le cicatrici da acne.13 Un trattamento topico domiciliare con un’efficacia paragonabile al microneedling e che sia ben tollerato sarebbe un’utile aggiunta nell’armamentario della gestione delle cicatrici da acne. Quindi, nel presente studio, abbiamo valutato la potenziale utilità del tazarotene topico nella gestione delle cicatrici post acneiche atrofiche. Il microneedling è stato selezionato come controllo attivo a causa della sua comprovata efficacia per il trattamento delle cicatrici atrofiche dell’acne.
Metodi
Questo è stato uno studio pilota prospettico, randomizzato, a controllo attivo, in cieco, condotto nell’ambulatorio di dermatologia di un istituto di cura terziario in India dal 2 giugno 2017 al 28 febbraio 2018 (protocollo dello studio nel supplemento 1). In totale, 850 pazienti con acne che frequentano l’ambulatorio generale del nostro reparto di dermatologia sono stati vagliati per l’inclusione dello studio. Di questi, 66 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione sono stati inviati alla clinica di dermochirurgia. Dopo aver escluso i pazienti la cui capacità di partecipare al follow-up finale a causa di problemi geografici o logistici era in discussione e quelli che non erano disposti a partecipare, 36 pazienti sono stati inclusi nello studio (Figura 1). Nel disegno dello studio split-face utilizzato nel presente studio, 1 lato del viso è stato randomizzato per ricevere il trattamento con microneedling o con tazarotene gel topico, 0,1%. È stato condotto un controllo centralizzato dell’allocazione. La tabella dei numeri casuali è stata generata da uno di noi (M.R.), e T.N. e S.D. hanno arruolato i partecipanti. Il personale di laboratorio con poca conoscenza dello studio ha assegnato i partecipanti agli interventi in base ai numeri generati casualmente. La procedura di microneedling è stata eseguita da T.P.A. e le valutazioni dei risultati sono state condotte da T.N., che era in cieco rispetto all’intervento. Questo studio è stato approvato dal comitato etico del Postgraduate Institute of Medical Education and Research di Chandigarh, India, e segue la Dichiarazione di Helsinki.14 Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto.
Criteri di inclusione ed esclusione
I pazienti con cicatrici da acne atrofiche di grado 2 a grado 4, valutate utilizzando il sistema di classificazione qualitativa delle cicatrici globali di Goodman e Baron15 e senza alcun trattamento chirurgico o laser delle cicatrici da acne nel precedente anno sono stati inclusi. I criteri di esclusione includevano i seguenti: acne attiva; storia di tendenza cheloidea o cicatrice ipertrofica; cicatrice facciale dovuta a motivi diversi dall’acne; malattia vascolare del collagene o disturbo emorragico; qualsiasi infezione facciale attiva; donne in gravidanza o in allattamento; ipersensibilità nota al tazarotene; età inferiore ai 18 anni; ricevimento di terapia anticoagulante o aspirina.
Risultati
Il risultato primario è stato il cambiamento dal basale nel grado di gravità della cicatrice dell’acne alle visite di follow-up di 3 e 6 mesi. Gli esiti secondari erano la soddisfazione del paziente, valutata utilizzando un punteggio di valutazione globale del paziente (PGA) e gli eventi avversi.
Valutazione del paziente
Durante la prima visita del partecipante, sono state registrate le caratteristiche demografiche di base, l’anamnesi, i risultati degli esami e sono state scattate fotografie di base. Gli esami dermatologici per valutare il tipo di pelle, il tipo di cicatrice predominante (ice pick, boxcar, o rolling), e la gravità della cicatrice valutata secondo i sistemi di classificazione qualitativa e quantitativa delle cicatrici da acne di Goodman e Baron15,16 sono stati eseguiti (da T.N.) per ogni paziente.
Sistemi di classificazione qualitativa e quantitativa delle cicatrici da acne
Per la classificazione qualitativa, alle cicatrici pigmentate maculari è stato assegnato il grado 1, e alle cicatrici atrofiche lievi non visibili a distanze sociali di 50 cm o più è stato assegnato il grado 2.15 Le cicatrici moderate visibili a distanze sociali sono state classificate 3, e alle cicatrici che non potevano essere appiattite stirando manualmente la pelle è stato attribuito un grado 4.
Il sistema di classificazione quantitativa considera sia il tipo che il numero delle cicatrici.16 Secondo questo sistema, alle cicatrici maculari e atrofiche lievi (1) sono stati assegnati numeri inferiori rispetto alle cicatrici atrofiche moderate (2) o gravi (3) o alle cicatrici iperplastiche (4). Il valore numerico così ottenuto è stato poi moltiplicato per un fattore basato sul numero di ogni tipo di lesione, dove il moltiplicatore per 1 a 10 cicatrici era 1, per 11 a 20 cicatrici era 2, e per più di 20 cicatrici era 3.
Protocolli di trattamento
Il trattamento per il protocollo A consisteva in 4 sessioni di microneedling a intervalli mensili (0, 1, 2 e 3 mesi). Il trattamento per il protocollo B consisteva nell’applicazione di tazarotene gel, 0,1%, una volta per notte per tutto il periodo di studio di 3 mesi.
Microneedling
Il trattamento di microneedling è stato eseguito con un dermaroller standard (192 aghi con una lunghezza di 1,5 mm) dallo stesso ricercatore (T.P.A.) una volta al mese per 4 mesi. Una miscela anestetica topica di lignocaina e prilocaina è stata applicata sul viso in uno strato spesso sotto occlusione 1 ora prima della procedura. Il microneedling è stato eseguito facendo rotolare il dermaroller con una pressione uniforme e ferma in 4 direzioni diverse (cioè, perpendicolare e diagonale tra loro) con un movimento to-and-fro fino a 8 volte (per un totale di 32 passaggi) o fino al raggiungimento del punto finale di sanguinamento puntuale uniforme. Dopo il trattamento, l’area è stata bagnata con tamponi salini. I partecipanti sono stati istruiti a seguire rigorose misure di fotoprotezione, compresa l’applicazione di una crema solare ad ampio spettro con fattore di protezione solare 30 su tutto il viso.
Tazarotene Gel topico, 0.1%
I pazienti sono stati istruiti ad applicare un sottile strato di gel di tazarotene, 0,1%, sull’area interessata una volta al giorno la sera, mettendo una quantità di gel delle dimensioni di un pisello nel palmo della mano e usando la punta di un dito per coprire l’intera metà del viso. I pazienti che sperimentavano secchezza del viso erano autorizzati a usare una crema idratante durante il giorno (tutto il viso), ma l’uso di qualsiasi altro farmaco sul viso era proibito.
Follow-up
Tutti i pazienti sono stati seguiti a intervalli mensili per 3 mesi e poi al sesto mese dalla visita iniziale. Sono state scattate fotografie digitali durante le visite di follow-up a 3 e 6 mesi. Qualsiasi evento avverso sperimentato da un paziente è stato annotato separatamente per ogni lato del viso ad ogni visita di follow-up. Inoltre, la tollerabilità del farmaco è stata valutata valutando l’eritema, il bruciore, la desquamazione e la secchezza.
Il punteggio di gravità con i sistemi di classificazione qualitativa e quantitativa delle cicatrici da acne di Goodman e Baron è stato eseguito alle visite di controllo a 3 e 6 mesi (da T.N.). Un miglioramento di 2 gradi qualitativi è stato considerato eccellente, di 1 grado è stato valutato buono, e di 0 gradi è stata etichettata una risposta scarsa. Le fotografie cliniche dei pazienti scattate durante le visite di follow-up di 3 e 6 mesi sono state riviste alla fine dello studio e confrontate con le immagini di riferimento da un dermatologo indipendente e in cieco (T.N.) per il miglioramento clinico e valutate su una scala da 0 (nessun miglioramento) a 10 (massimo miglioramento). I punteggi di risposta sono stati designati scarso (0-3), buono (4-7) ed eccellente (8-10).17 L’autovalutazione è stata effettuata dai pazienti utilizzando i punteggi PGA da 0 (nessuna risposta) a 10 (massimo miglioramento) durante le visite di follow-up a 3 e 6 mesi. I punteggi da 0 a 3 sono stati considerati insoddisfacenti, da 4 a 7 soddisfacenti e da 8 a 10 altamente soddisfacenti. Quindi, sono state condotte valutazioni sia oggettive che soggettive dei risultati.
Valutazione fotografica
Entrambi i lati del viso sono stati fotografati utilizzando una fotocamera digitale da 16,1 megapixel al basale e alle visite di controllo a 3 e 6 mesi. Le fotografie digitali sono state scattate in condizioni coerenti di sfondo, posizione e illuminazione. Le immagini sono state catturate a distanze di 50 e 10 cm dal viso.
Analisi statistica
La dimensione del campione è stata stimata sulla base di studi precedenti sul microneedling. La dimensione del campione per il presente studio era di 32 pazienti all’80% di potenza e al 95% di CI. Per tenere conto di possibili abbandoni, abbiamo incluso 36 pazienti. L’analisi dei dati è stata condotta sulla popolazione valutabile. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando SPSS, versione 22.0 per Windows (SPSS Inc). I dati categorici discreti sono presentati come numero e percentuale; i dati continui sono presentati come media e DS o mediana e intervallo interquartile, come richiesto. La normalità dei dati quantitativi è stata valutata utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. Per le variabili temporali dei punteggi o per il confronto dei punteggi delle 2 facce, sono stati applicati i test di rango firmato Wilcoxon o i test di McNemar. I confronti dei dati categorici sono stati valutati utilizzando i test Pearson χ2 o i test esatti di Fisher, come appropriato. Tutti i test statistici erano a 2 facce, e α = .05 era considerato statisticamente significativo.
Risultati
Dei 36 pazienti reclutati per il presente studio, 34 pazienti hanno completato il follow-up finale e sono stati inclusi nell’analisi finale dei dati. Le informazioni clinicodemografiche dei partecipanti allo studio sono riportate nella tabella 1. Tutti i pazienti avevano cicatrici da acne di grado 3 o 4 alla visita iniziale di riferimento. Né la valutazione quantitativa né quella qualitativa delle cicatrici hanno mostrato differenze significative nella gravità delle cicatrici dell’acne al basale tra i gruppi di trattamento.
Modifiche della gravità delle cicatrici dell’acne All’interno e tra i gruppi di trattamento
Entrambi i protocolli di trattamento hanno migliorato significativamente il punteggio quantitativo di gravità della cicatrice dell’acne dal basale (Tabella 2). Un miglioramento complessivo del punteggio dalla visita iniziale alla visita finale (sesto mese) è stato osservato per 31 partecipanti (91,2%) in entrambi i gruppi di trattamento, mentre 3 partecipanti (8,8%) non hanno avuto alcun miglioramento dal loro punteggio iniziale (P < .001). Quando è stata analizzata la differenza complessiva del miglioramento dalla visita iniziale alla visita finale tra i 2 gruppi di trattamento, 10 partecipanti (29,4%) hanno avuto un miglioramento migliore sul lato microneedling, 6 partecipanti (17,6%) hanno avuto un miglioramento migliore sul lato tazarotene (P = .40), e 18 partecipanti (52,9%) hanno avuto un miglioramento simile su entrambi i lati del viso (per esempio, vedi il paziente mostrato nella Figura 2).
Entrambi i lati destro (A) e sinistro (B) del viso di questo paziente al basale hanno un punteggio quantitativo di 4 e qualitativo di 3. Al follow-up di 6 mesi, i punteggi quantitativi per entrambi i lati trattati con microneedle (C) e con tazarotene (D) migliorano di 2, ed entrambi i punteggi qualitativi migliorano di 1, indicando un buon miglioramento.
Il miglioramento della gravità qualitativa della cicatrice dell’acne è riportato nella tabella 3. I cambiamenti nei punteggi qualitativi dell’acne dalla visita iniziale non erano significativi né all’interno né tra i gruppi di trattamento per l’intero periodo di studio.
Fattori associati al miglioramento della gravità della cicatrice da acne
Abbiamo valutato i risultati rispetto alle caratteristiche dei pazienti (età, sesso, e fototipo della pelle), caratteristiche della cicatrice da acne (tipo di cicatrice predominante e durata della malattia), e precedenti trattamenti ottenuti (isotretinoina orale per l’acne o retinoidi topici per le cicatrici da acne). Solo la precedente esposizione all’isotretinoina era correlata con la misura di risultato del miglioramento dei punteggi delle cicatrici dell’acne. I partecipanti precedentemente esposti all’isotretinoina erano più soddisfatti della singola modalità di trattamento, anche se non è stata osservata alcuna differenza per il punteggio quantitativo o qualitativo (eTable nel supplemento 2).
Complications
Non sono state riportate complicazioni gravi per entrambi i metodi di trattamento durante il periodo dello studio. Tutti i pazienti hanno avuto dolore ed eritema dopo il microneedling. L’eritema che durava più di 24 ore è stato osservato in 7 partecipanti (19,4%) dopo il microneedling, e 2 pazienti avevano iperpigmentazione post-infiammatoria sul lato del microneedling. Il tazarotene ha causato secchezza in 13 pazienti (36,1%) e desquamazione in 8 pazienti (22,2%). Nessuno di questi effetti avversi era abbastanza sostanziale da interrompere il farmaco. Questi effetti avversi sono stati osservati durante l’inizio della terapia con tazarotene e sono stati gestiti con successo con emollienti topici. L’acne di rottura è stata osservata in 3 pazienti (8,3%) ed è stata gestita con una crema topica combinata di perossido di benzoile e clindamicina.
Discussione
Il presente studio clinico ha trovato un significativo miglioramento della gravità delle cicatrici da acne sia con la terapia con microneedle che con tazarotene gel, 0,1%. Percentuali simili di pazienti (91,2%) in entrambi i gruppi hanno avuto un miglioramento complessivo dal basale alla visita finale dei loro punteggi quantitativi di gravità della cicatrice dell’acne (P < .001); quindi, sia il microneedling che l’applicazione di tazarotene sono risultati essere opzioni terapeutiche efficaci. Il punteggio quantitativo di gravità della cicatrice dell’acne sul lato del viso sottoposto a microneedling è migliorato di 3,0 (2,0-4,0), e il miglioramento di questo punteggio sul lato del viso sottoposto a tazarotene è stato di 2,5 (2,0-4,0), indicando che entrambi i metodi hanno portato a un miglioramento comparabile nella gravità quantitativa dell’acne (confronto tra gruppi, P = .42). Il punteggio medio (SD) PGA era leggermente ma significativamente superiore per il trattamento con microneedling rispetto a quello per l’applicazione di tazarotene (5,86 vs 5,76, P < .001). Il punteggio mediano (intervallo interquartile) del dermatologo indipendente era anche comparabile per entrambi i metodi (microneedling, 5.5 vs tazarotene 4.5, P = .67). Tuttavia, il punteggio qualitativo della gravità della cicatrice dell’acne non è migliorato significativamente con nessuno dei due trattamenti.
La US Food and Drug Administration ha approvato il tazarotene, un retinoide acetilenico topico di terza generazione, per l’acne vulgaris nel giugno 1997.18 Il tazarotene topico come gel allo 0,1%, crema allo 0,1% o schiuma allo 0,1% è terapeuticamente efficace.19-21 Uno studio precedente ha stabilito l’efficacia superiore del tazarotene gel, 0,1%, rispetto all’adapalene, 0,1%, nella gestione dell’acne.22 È stato riscontrato che il tazarotene crema, 0,1%, migliora significativamente le cicatrici maculari dell’acne rispetto all’adapalene gel, 0,3%.23 Il presente studio ha dimostrato che il tazarotene gel, 0,1%, è efficace anche per il trattamento delle cicatrici atrofiche dell’acne, con un’efficacia paragonabile a quella del microneedling.
Abbiamo trovato una correlazione significativa tra la precedente esposizione all’isotretinoina orale e la soddisfazione del paziente. I retinoidi diminuiscono la collagenasi, che può portare a un accumulo di collagene nel tessuto cicatriziale.24 Una recente revisione sistematica che documenta la sicurezza delle procedure chirurgiche dermatologiche minori dopo l’uso recente di isotretinoina raccomanda un intervento precoce sulle cicatrici da acne.25 I pazienti del presente studio con una storia di trattamento con isotretinoina avevano punteggi PGA migliori a 3 mesi di terapia con microneedling o tazarotene rispetto a quelli che non avevano una precedente esposizione all’isotretinoina; ma a 6 mesi, solo i pazienti del gruppo tazarotene avevano punteggi PGA superiori. Sebbene l’accumulo di collagene sia stato considerato uno svantaggio della terapia con isotretinoina a causa dello sviluppo di cicatrici ipertrofiche, i migliori risultati delle cicatrici atrofiche dell’acne osservati per entrambi i gruppi di trattamento presenti nei pazienti con una storia di trattamento con isotretinoina indicano che l’accumulo di collagene in questo caso può essere effettivamente benefico. L’induzione del collagene inizia alcune settimane dopo la terapia con microneedling.7,26 Pertanto, una migliore induzione del collagene dopo 3 mesi di terapia con microneedling, anche nei partecipanti non esposti all’isotretinoina, potrebbe aver mascherato gli effetti benefici dell’isotretinoina a 6 mesi.
Il tazarotene è stato ben tollerato dai pazienti durante tutto lo studio. Secchezza e desquamazione sono state riportate in meno di un terzo dei partecipanti. Simile a uno studio precedente che aveva riportato gravi effetti avversi cutanei solo nel 3% circa dei partecipanti,27 nessuno dei pazienti del presente studio ha mostrato gravi effetti avversi con la terapia con tazarotene. Anche gli effetti avversi del microneedling sono stati minimi e non hanno giustificato l’interruzione del trattamento.
I risultati dei vari interventi per le cicatrici atrofiche dell’acne variano ampiamente tra gli studi. Questa variabilità può essere attribuibile alle molte condizioni diverse che esistono tra questi studi, tra cui la gravità iniziale della cicatrice, il protocollo e il dispositivo utilizzato per il microneedling, l’uso di un adiuvante, il numero di pazienti, gli strumenti utilizzati per il punteggio, l’analisi statistica condotta e la durata del follow-up. Pertanto, un confronto diretto degli studi precedenti non è semplice. Tuttavia, a differenza degli studi precedenti, il presente studio ha utilizzato strumenti convalidati di valutazione della gravità della cicatrice dell’acne (sia quantitativi che qualitativi), così come le valutazioni del paziente e del medico sul miglioramento della cicatrice nelle valutazioni dei risultati. Studi precedenti sulla terapia con microneedling hanno riportato un miglioramento nei punteggi dei quartili, con la maggior parte degli studi che hanno mostrato un miglioramento dal 50% al 75%.4,6 Nel nostro studio, il punteggio soggettivo del dermatologo indipendente ha mostrato un miglioramento del 55% con la terapia con microneedling e del 45% con il trattamento con tazarotene, che non era una differenza clinicamente rilevante o statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento. In uno studio di Fabbrocini et al,28 è stato notato un miglioramento da un punteggio soggettivo basale di 7,5 a 4,9 (cambiamento del punteggio, 2,6) a 10 mesi di follow-up. Recentemente, Alam et al29 hanno mostrato un miglioramento del punteggio quantitativo di Goodman e Baron di 3,4 entro 6 mesi con la terapia con microneedling; al contrario, il braccio di controllo passivo ha mostrato un miglioramento del punteggio di 0,4. Quindi, il risultato osservato del protocollo di terapia con microneedling utilizzato nel nostro studio, che era associato a un cambiamento nel punteggio di 3,0, è coerente con la letteratura pubblicata. Inoltre, il risultato osservato con il trattamento con tazarotene, un cambiamento nel punteggio quantitativo Goodman e Baron di 2,5, è paragonabile non solo al risultato nel braccio attivo ma anche ai risultati del microneedling riportati in letteratura. Poiché pochi studi hanno indagato l’uso di retinoidi topici per la gestione delle cicatrici dell’acne, un confronto che valuti l’efficacia del tazarotene e di altri retinoidi topici non è fattibile.
Inoltre, sebbene l’evidenza dell’efficacia dell’applicazione di tazarotene nell’acne attiva sia solida,21,23,27,30 l’evidenza dell’efficacia della terapia con microneedling è basata su studi che utilizzano dispositivi di microneedling a radiofrequenza frazionata.31,32 Anche se i partecipanti agli studi mostrano un miglioramento dell’acne utilizzando questi dispositivi, sembra che questo tipo di terapia debba essere continuata per mantenere il risultato raggiunto.32 Pertanto, l’uso di una modalità come il tazarotene che previene le ricadute dell’acne mentre affronta la cicatrizzazione dell’acne è un’aggiunta pratica alla pratica clinica.
Limitazioni
Le limitazioni di questo studio includono un breve follow-up di 6 mesi. Poiché il rimodellamento del collagene è un processo continuo che dura più di 1 anno,26,33 i risultati osservati potrebbero essere diversi con un follow-up più lungo. Quindi, sono necessari ulteriori studi con un follow-up più lungo per convalidare i risultati del presente studio. Inoltre, i risultati osservati non sono stati confermati da una valutazione istopatologica del profilo del collagene.34
Conclusioni
Abbiamo trovato un miglioramento significativo nella gravità della cicatrice dell’acne al basale dopo il trattamento con tazarotene che era comparabile al miglioramento dopo la terapia con microneedling, il controllo attivo. Gli effetti avversi erano minimi con entrambe le opzioni di trattamento. Quindi, il tazarotene gel, 0,1%, sarebbe un’utile alternativa al microneedling nella gestione delle cicatrici atrofiche dell’acne. Tale opzione di gestione medica a domicilio per le cicatrici da acne può diminuire la dipendenza dal medico e le spese sanitarie per i pazienti con cicatrici post-acne.