Abstract
Il tumore trofoblastico epitelioide (ETT) è un raro tumore trofoblastico gestazionale. I casi di ETT si presentano come sanguinamento vaginale anormale in donne in età riproduttiva, con bassi livelli di gonadotropina corionica umana (hCG). L’ETT può essere una sequela di qualsiasi evento gestazionale e può presentarsi sia in sede intrauterina che extrauterina. Sono state riportate metastasi e morte. Presentiamo un caso di una donna di 44 anni con diagnosi incidentale di ETT in seguito a isterectomia vaginale laparoscopica assistita. La valutazione postoperatoria per la malattia metastatica era negativa. Il paziente è stato seguito da vicino e rimane libero da malattia 8 mesi dopo l’intervento. L’ETT rappresenta una sfida diagnostica a causa della sua rarità e della somiglianza istologica con altre patologie. L’ETT è relativamente resistente alla chemioterapia ed è gestito chirurgicamente. Una diagnosi errata ritarda un trattamento efficace e influisce sulla sopravvivenza.
1. Introduzione
La malattia trofoblastica gestazionale è definita dalla proliferazione anormale dei trofoblasti placentari. Può essere ulteriormente classificata in lesioni benigne e maligne. Le lesioni benigne includono il nodulo del sito placentare, il sito placentare esagerato e i nei idatidiformi. Le lesioni maligne, chiamate neoplasie trofoblastiche gestazionali, includono il coriocarcinoma (CC), il tumore trofoblastico del sito placentare (PSTT), il tumore trofoblastico epitelioide (ETT) e i nei invasivi che non si risolvono spontaneamente. L’ETT, descritto per la prima volta da Shih e Kurman nel 1998, è un raro tumore trofoblastico gestazionale che deriva dalle cellule trofoblastiche intermedie della laeva corionica. Spesso erroneamente diagnosticato come CC, PSTT, o carcinoma cervicale a cellule squamose, ETT è caratterizzato da specifici modelli istologici e immunofenotipici.
Nel 2008, Palmer et al. hanno esaminato la letteratura esistente, identificando 19 articoli inglesi e 52 casi di tumore trofoblastico epitelioide diagnosticati dal 1989 al 2007. Una ricerca su MEDLINE ha identificato 7 ulteriori pubblicazioni, riportando 9 casi che sono stati successivamente pubblicati. Le pubblicazioni non inglesi, compresi 2 casi francesi, 6 casi cinesi e 25 casi cechi, sono state escluse per mancanza di accesso alle risorse di traduzione. Per quanto ne sappiamo, ad oggi sono stati identificati 94 casi riportati di ETT. Presentiamo il caso di una donna di 44 anni a cui è stata diagnosticata incidentalmente l’ETT dopo un’isterectomia vaginale laparoscopica assistita per prolasso degli organi pelvici.
2. Case Report
Una donna di 44 anni gravida 2, para 2002, si è presentata al suo ginecologo di base con lamentele di pressione pelvica e disagio. La sua storia ostetrica era significativa per 2 parti vaginali spontanei a termine senza complicazioni, nel 2006 e nel 2008. Ha negato il sanguinamento intermestruale, il sanguinamento post-coitale e i recenti cambiamenti nel suo ciclo mestruale. Il suo esame fisico era notevole solo per un grande cistocele, un piccolo rettocele, un prolasso uterino di secondo grado e una cisti ovarica sinistra. Il pap test completato prima dell’intervento era normale. La paziente è stata sottoposta a un’isterectomia vaginale laparoscopica senza complicazioni, salpingo-oforectomia sinistra, salpingectomia destra e colporrafia anteriore e posteriore. Il suo quantitativo di hCG nel siero il giorno dell’intervento era negativo. Il tumore trofoblastico epitelioide del segmento uterino inferiore e dell’endocervice è stato scoperto incidentalmente sulla patologia dei tessuti.
Grossamente, l’utero misurava 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, con un’area leggermente increspata vicino al lembo anteriore della superficie sierosa. Il canale endocervicale era abbronzato e rugoso con una giunzione squamocolonnare ben definita. All’interno dell’aspetto anteriore del segmento uterino inferiore, c’era un’area di 2,5 × 2,4 × 0,9 cm di tessuto bianco-abbronzato e friabile. Una quantità minima di tessuto friabile si estendeva lateralmente sulla faccia posteriore del segmento uterino inferiore. Il resto dell’utero appariva grossolanamente normale. L’ovaia sinistra misurava 5,8 × 4,8 × 2,8 cm con una superficie liscia, rosa-marrone. Il campione è stato sezionato per rivelare una struttura cistica biloculare che misurava 4.0 × 3.5 × 2.5 cm senza escrescenze o aree solide. Nessuna lesione grossolana è stata identificata nelle tube di Falloppio. I margini del campione erano, in particolare, privi di tumore. La colorazione con immunoperossidasi delle cellule trofoblastiche era positiva per la panctocheratina AE1/AE3, p63, EMA, CD10, inibina alfa e Ki67 (Figura 1). La citologia dei lavaggi pelvici era negativa per le cellule maligne.
(a)(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
Valutazione patologica del campione di isterectomia. (a) H& colorazione E; (b) Pankeratin AE1/AE3 colorazione; (c) p63 colorazione; (d) ki67 colorazione.
Il paziente è stato riferito e visto nella nostra divisione di oncologia ginecologica al Magee-Womens Hospital di UPMC 2 settimane post-operatorio. Una ripetizione della hCG sierica qualitativa era negativa, così come il lattogeno placentare umano (hPL). La radiografia del torace e la TAC del torace, dell’addome e della pelvi erano negative, con l’eccezione di una massa para-rettale destra complessa di 4 × 4,6 cm, che si presume essere l’ovaia destra della paziente. La massa è stata ulteriormente caratterizzata dall’ecografia pelvica. Otto mesi dopo l’intervento, la paziente rimane libera dalla malattia. Viene seguita mensilmente con hCG e hPL nel siero.
3. Discussione
Nel 1998, Shih e Kurman hanno descritto il tumore trofoblastico epitelioide (ETT) come una diagnosi distinta dal tumore trofoblastico del sito placentare (PSTT) e dal coriocarcinoma (CC). Inizialmente chiamato “coriocarcinoma atipico”, l’istologia dell’ETT è stata descritta per la prima volta nelle lesioni polmonari in pazienti sottoposti a chemioterapia per il CC. Un’istologia simile è stata successivamente riportata per le lesioni intrauterine. Fino al 1994, queste lesioni erano state descritte solo in pazienti con una storia di chemioterapia per la malattia trofoblastica gestazionale (GTD), suggerendo che il tumore atipico si è sviluppato come risultato di una risposta inadeguata del coriocarcinoma antecedente o del neo idatidiforme alla chemioterapia. Le ipotesi hanno suggerito che o la chemioterapia ha prolungato il corso del GTD permettendo lo sviluppo del modello di crescita atipico o che la chemioterapia ha indotto direttamente le alterazioni delle cellule tumorali.
3.1. Presentazione clinica
Shih e Kurman hanno pubblicato una revisione di 14 casi di tumore trofoblastico epitelioide in pazienti senza precedenti di chemioterapia per GTD. Hanno descritto l’ETT, insieme ai suoi caratteristici modelli istologici e immunoistochimici, come un’entità distinta da altre forme di malattia trofoblastica. Mentre la stragrande maggioranza dei casi è stata riportata in donne in età riproduttiva, un caso ha descritto una donna di 66 anni in postmenopausa con ETT. L’ETT può presentarsi come malattia uterina/cervicale isolata, come malattia extrauterina isolata, o come un tumore uterino primario con metastasi. Il più delle volte, l’utero è il sito primario di ETT (40%), seguito dalla cervice (31%). Il polmone è il sito extrauterino più comune, con il 19% dei casi. Altri casi di malattia extrauterina sono stati riportati nel piccolo intestino, nella vagina, nelle tube di Falloppio, nel legamento largo e nella cistifellea. Il sessantasette per cento dei pazienti con ETT presenta un sanguinamento vaginale anormale e il 25-35% presenta metastasi, più frequentemente del polmone. Nel nostro caso, l’ETT è stato trovato incidentalmente nel campione patologico di una donna asintomatica sottoposta a isterectomia per prolasso degli organi pelvici. A nostra conoscenza, l’unico altro caso di ETT asintomatico è stato identificato nella patologia D&C di una paziente sottoposta a valutazione della gravidanza ectopica. Più comunemente associato con precedenti parti a termine (43%), ETT è stato anche associato con gravidanze molari (39%), e aborti (18%), che si verificano da 2 a 300 mesi (media 76) dopo l’evento gestazionale antecedente. Come riportato da Palmer et al., l’ETT sia intrauterina che extrauterina si presenta con elevati livelli di hCG, anche se nel 69% dei casi l’hCG era inferiore a 2500. Raramente, il test hCG è negativo, come nel nostro caso. Solo 5 casi precedentemente riportati di ETT riportano hCG negative.
3.2. Istologia
Grossamente, il tumore trofoblastico epitelioide appare come una lesione discreta, nodulare ed espansiva con componenti solide, cistiche ed emorragiche. Istologicamente, l’ETT è composto da nidi di cellule trofoblastiche uniformi mononucleate di tipo corionico intermedio, con citoplasma eosinofilo o chiaro, nuclei rotondi e una membrana cellulare ben definita. I nidi di cellule trofoblastiche sono circondati da un’estesa necrosi e da una matrice ialina, simile alla cheratina, che dà all’ETT il suo caratteristico aspetto “geografico”. Al centro di ogni nido tumorale c’è spesso un piccolo vaso sanguigno, anche se nel complesso il tumore manca di una significativa invasione vascolare. L’ETT può essere distinto istologicamente dal tumore trofoblastico del sito placentare (PSTT), un tumore di cellule trofoblastiche intermedie di tipo implantare. Le cellule intermedie del PSTT sono più grandi, hanno più pleomorfismo nucleare e hanno un modello di crescita più infiltrante e un’invasione vascolare. I noduli del sito placentare (PSN) hanno un aspetto più benigno dell’ETT in quanto sono meno cellulari, meno necrotici e mostrano meno atipie nucleari. A causa del suo aspetto simile, ma più maligno, si ipotizza che l’ETT rappresenti la controparte maligna del PSN. Il coriocarcinoma (CC) si distingue facilmente dall’ETT per la sua popolazione di cellule trofoblastiche dimorfiche (citotrofoblasti, sinciziotrofoblasti). Inoltre, il CC è associato ad una significativa emorragia, non presente in modo caratteristico nell’ETT. Il modello di crescita ben circoscritto e nodulare dell’ETT non si vede nel CC. La matrice ialina e la necrosi presenti nell’ETT possono assomigliare alla cheratina e hanno portato alla diagnosi errata di carcinoma cervicale a cellule squamose (SCC). Oltre alla cheratina, l’SCC è ulteriormente caratterizzato dalla presenza di perle di cheratina e ponti intercellulari. Colorazione immunoistochimica
Il tumore trofoblastico epitelioide (ETT) ha anche un caratteristico pattern di colorazione immunoistochimica. È spesso diffusamente positivo per l’inibina alfa (un marcatore comune delle lesioni trofoblastiche), la citocheratina AE1/AE3, l’antigene di membrana epiteliale, l’E-caderina, la prolil 4-idrossilasi e il recettore del fattore di crescita epidermico. Al contrario, è spesso solo focalmente positivo per le proteine trofoblastiche tra cui HPL, HCG, P1AP e MelCAM. Il tumore trofoblastico del sito placentare (PSTT) è diffusamente positivo per hPL, P1AP e MelCAM. Il CC è diffusamente positivo per l’hCG e meno fortemente per l’hPL. Il leiomiosarcoma epitelioide è facilmente differenziato dai tumori trofoblastici mediante colorazione immunoistochimica per i marcatori muscolari lisci. L’inibina alfa e la citocheratina 18 sono particolarmente utili per distinguere l’ETT dal carcinoma cervicale a cellule squamose (SCC), che non esprime queste proteine.
Studi recenti hanno esaminato il ruolo della colorazione di p63 nel distinguere l’ETT dai comuni errori di diagnosi. I risultati indicano che p63 si trova nelle cellule trofoblastiche intermedie di tipo corionico (come in ETT, PSN), ma non nelle cellule trofoblastiche intermedie di tipo implantare (come in PSTT). p63 può aiutare a distinguere ETT da PSTT, tuttavia, non differenzia ETT da SCC cervicale. Un altro studio recente ha esaminato il ruolo della ciclina E e p16 nel distinguere ETT, PSN e SCC cervicale. I risultati hanno mostrato una significativa espressione della ciclina E in ETT, meno evidente in PSN, e una diffusa immunoreattività di p16 in SCC cervicale, assente in ETT e PSN. Sono stati sviluppati algoritmi basati su modelli immunofenotipici per differenziare le lesioni trofoblastiche.
Anche gli indici di marcatura nucleare Ki67 sono stati studiati e possono aiutare a differenziare ETT da altri tumori trofoblastici e SCC. Shih ha riportato, nel 1998, un indice medio di etichettatura Ki67 del 17,7% (range 10-25%) per l’ETT. Al contrario, PSN, CC e SCC cervicale hanno indici di etichettatura molto più alti. La presenza di materiale cromosomico Y in PSTT e ETT fornisce la prova molecolare dell’origine trofoblastica di ETT e differenzia i tumori trofoblastici da SCC. Sebbene i marcatori immunoistochimici aiutino a distinguere i vari tumori trofoblastici l’uno dall’altro, gli autori hanno riportato casi di tumori trofoblastici coesistenti, complicando ulteriormente il processo diagnostico.
3.4. Gestione
A causa della rarità della malattia, il tumore trofoblastico epitelioide rimane una sfida diagnostica nonostante gli intensi sforzi della ricerca per chiarire i suoi modelli fenotipici. Identificare adeguatamente i casi di ETT è una componente critica della pianificazione del trattamento. Mentre il coriocarcinoma è sensibile alla chemioterapia, l’ETT è relativamente resistente alla chemioterapia. Di conseguenza, la resezione chirurgica rimane la modalità di trattamento primaria. Palmer et al. riassumono le strategie di trattamento impiegate in 52 casi riportati di ETT. Il 39% dei pazienti è stato trattato solo con la chirurgia (31% TAH, 4% D&C, 4% resezione polmonare). In totale, l’intervento chirurgico ha incluso l’isterectomia (73%), D&C (19%), resezione polmonare (21%), resezione intestinale (2%), e ampia escissione locale del tumore vaginale (2%). Il 4% dei pazienti è stato sottoposto a radioterapia. Il 29% dei pazienti è stato sottoposto a chemioterapia preoperatoria e il 48% a chemioterapia post-operatoria, anche se i regimi specifici erano piuttosto variabili. Gli agenti chemioterapici di prima linea utilizzati, in varie combinazioni, includevano metotrexate (+/- leucovorin), actinomicina, adriamicina, citoxan, cisplatino, vincristina, idrossiurea, dactinomicina, melphelan, etoposide e 5-fluorouracile. Metotrexato, actinomicina e clorambucil (MAC) ed etoposide, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamide e oncovin (EMACO) erano due regimi relativamente comuni. Purtroppo, a causa della significativa variabilità dei regimi di chemioterapia e della mancanza di standardizzazione della terapia, è difficile trarre conclusioni sui tassi di risposta alla chemioterapia.
Per le pazienti con malattia intrauterina, l’isterectomia è fondamentale sia a fini diagnostici che terapeutici. Anche la malattia extrauterina, quando possibile, è gestita chirurgicamente in modo preferenziale, cioè la resezione polmonare o intestinale. Lewin et al. hanno riportato 3 casi di lesioni polmonari isolate e hCG elevato, senza evidenza di malattia uterina. Tutti e 3 i pazienti sono stati sottoposti a resezione polmonare e isterectomia e i rapporti patologici hanno supportato la diagnosi di ETT polmonare isolato. Mentre solo 2 pazienti hanno avuto una chemioterapia aggiuntiva, tutti e 3 sono vivi senza evidenza di malattia dopo la resezione chirurgica del tumore. Con la diagnosi accurata di ETT, la chemioterapia è stata in gran parte riservata al trattamento della malattia metastatica, ricorrente o non resecabile chirurgicamente. La resezione di metastasi isolate è raccomandata, quando possibile.
Perché il trattamento appropriato differisce per il tumore trofoblastico epitelioide, il coriocarcinoma e il carcinoma cervicale a cellule squamose, stabilire una diagnosi accurata previene i ritardi nelle cure. Jordan et al. riportano un caso di ETT che ha presentato come una massa cervicale e hCG elevato 18 mesi dopo un aborto spontaneo. Inizialmente, il paziente è stato diagnosticato con coesistente stadio IIIB carcinoma a cellule squamose della cervice e neoplasia trofoblastica gestazionale e trattati con cisplatino radiosensibilizzante e radiazioni pelviche, oltre al metotrexato. Quando la sua malattia è progredita ai linfonodi pelvici nonostante la terapia convenzionale, la sua patologia tumorale è stata rivista e la diagnosi è stata cambiata in ETT. Nonostante i molteplici regimi di chemioterapia, la sua malattia è progredita e lei è morta per la malattia 24 mesi dopo la diagnosi. Gli autori sostengono che la gestione chirurgica era la strategia di trattamento ottimale per questo paziente con ETT e che il ritardo nella diagnosi ha alterato la gestione. Allo stesso modo, Shet et al. riportano un caso di ETT inizialmente diagnosticato come CC e trattato con chemioterapia (EMACO). Successivamente è stata sottoposta ad escissione chirurgica di una massa annessa e uterina e l’esame patologico ha rivelato che il tumore era ETT. Nonostante molteplici regimi di chemioterapia, la malattia della paziente è progredita e si è deciso di procedere con le cure palliative. Ancora una volta, la diagnosi errata di CC porta a un trattamento insufficiente, senza intervento chirurgico.
Tassi di mortalità del 10-13% sono stati riportati per il tumore trofoblastico epitelioide. L’identificazione dei fattori prognostici è difficile data l’assenza di dati di follow-up a lungo termine sui casi riportati. Takekawa et al. suggeriscono che i fattori prognostici dell’ETT possono essere simili a quelli del PSTT. I fattori prognostici per PSTT includono l’estensione del tumore oltre l’utero, l’età >40, l’intervallo dalla precedente gravidanza >2 anni, e la conta mitotica >5/10 per HPF. Altri propongono che alti indici mitotici e indici di marcatura nucleare Ki67 sono associati al comportamento maligno. Tuttavia, nei casi riportati di ETT con indici di marcatura nucleare Ki67 insolitamente alti, entrambi i pazienti sono vivi e stanno bene dopo l’intervento, anche se nessuno dei due pazienti ha presentato metastasi ed entrambi sono stati trattati esclusivamente con un intervento chirurgico. In una revisione di nove pazienti con ETT, Shen et al. hanno identificato le lesioni multifocali nell’utero voluminoso, l’invasione miometriale a tutto spessore e il coinvolgimento della sierosa uterina come fattori di rischio che potrebbero essere collegati agli esiti poveri in queste pazienti. A causa della sua rarità e dell’ampio spettro di presentazione clinica, spesso viene mal diagnosticato e, di conseguenza, mal gestito. Il nostro caso presenta due caratteristiche insolite del tumore trofoblastico epitelioide, presentazione asintomatica e hCG negativo del siero. Inoltre, la sorveglianza post-operatoria per la ricorrenza di questo tumore, che ha presentato asintomatico con marcatori sierici negativi, rimane una sfida clinica. I dati limitati sono stati pubblicati per quanto riguarda il follow-up e la sorveglianza per la recidiva. Come tale, questo caso è stato rivisto dal team di medici della nostra divisione di oncologia ginecologica al Magee Women’s Hospital. È stata presa la decisione collaborativa di monitorare questa paziente con un follow-up clinico ogni 3 mesi, oltre a controlli mensili di hCG e hPL. Un alto sospetto clinico per l’ETT, e patologi che conoscono i suoi caratteristici modelli istologici e immunofenotipici, sono componenti essenziali della cura del paziente.
Consenso
Il consenso informato scritto è stato ottenuto dalla paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e delle immagini di accompagnamento. Una copia del consenso scritto è disponibile per la revisione da parte del caporedattore di questa rivista, su richiesta.