AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Comportamento e idee suicide
I farmaci antiepilettici (AEDs), incluso VIMPAT, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidi in pazienti che prendono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi AED per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l’emergere o il peggioramento della depressione, pensieri o comportamenti suicidi, e/o qualsiasi cambiamento insolito nell’umore o nel comportamento.
Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono- e aggiuntiva) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno degli AED avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1,8, 95% CI: 1,2, 2,7) di pensieri o comportamenti suicidi rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che hanno avuto una durata mediana del trattamento di 12 settimane, l’incidenza stimata di comportamento suicida o ideazione tra 27,863 pazienti trattati con AED era 0.43%, rispetto a 0.24% tra 16,029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicida per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero di eventi è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione circa l’effetto del farmaco sul suicidio.
L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidi con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento con AEDs e persistito per tutta la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte delle prove incluse nell’analisi non si estendeva oltre 24 settimane, il rischio di pensieri o comportamenti suicidi oltre 24 settimane non poteva essere valutato.
Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumento del rischio con i DAE di vari meccanismi d’azione e in una gamma di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti i DAE utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente in base all’età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.
La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAA valutati.
Tabella 2: Rischio per indicazione per i farmaci antiepilettici nell’analisi di gruppo
| Indicazione | Pazienti con placebo con eventi per 1000 pazienti | Pazienti con farmaci con eventi per 1000 pazienti | Rischio relativo: Incidenza degli eventi nei pazienti trattati con il farmaco/Incidenza nei pazienti con placebo | Rischio differenziale: Pazienti addizionali trattati con il farmaco con eventi per 1000 pazienti |
| Epilessia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psichiatrica | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Altro | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Totale | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
Il rischio relativo per pensieri o comportamenti suicidi era più alto negli studi clinici per l’epilessia che negli studi clinici per condizioni psichiatriche o altre condizioni, ma le differenze di rischio assoluto erano simili.
Chiunque consideri di prescrivere VIMPAT o qualsiasi altro AED deve bilanciare questo rischio con il rischio di malattia non trattata. L’epilessia e molte altre malattie per le quali vengono prescritti antiepilettici sono a loro volta associate a morbilità e mortalità e a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidi, il prescrittore deve considerare se l’emergere di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlato alla malattia trattata.
Capogiri e atassia
VIMPAT può causare capogiri e atassia in pazienti adulti e pediatrici. In pazienti adulti con crisi ad insorgenza parziale che assumevano da 1 a 3 AED concomitanti, vertigini sono state sperimentate dal 25% dei pazienti randomizzati alle dosi raccomandate (da 200 a 400 mg/giorno) di VIMPAT (rispetto all’8% dei pazienti con placebo) e sono stati l’evento avverso che più frequentemente ha portato alla sospensione del trattamento (3%). L’atassia è stata sperimentata dal 6% dei pazienti randomizzati alle dosi raccomandate (da 200 a 400 mg/giorno) di VIMPAT (rispetto al 2% dei pazienti con placebo). L’insorgenza di vertigini e atassia è stata osservata più comunemente durante la titolazione. C’è stato un aumento sostanziale di questi eventi avversi a dosi superiori a 400 mg/die.
Anomalie del ritmo cardiaco e della conduzione
Prolungamento dell’intervallo PR, blocco atrioventricolare e tachiaritmia ventricolare
Prolungamenti dipendenti dalla dose dell’intervallo PR con VIMPAT sono stati osservati in studi clinici in pazienti adulti e in volontari sani. In studi clinici integrativi in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale, il blocco atrioventricolare (AV) di primo grado asintomatico è stato osservato come reazione avversa nello 0,4% (4/944) dei pazienti randomizzati a ricevere VIMPAT e nello 0% (0/364) dei pazienti randomizzati a ricevere placebo. Un caso di bradicardia profonda è stato osservato in un paziente durante un’infusione di 15 minuti di 150 mg di VIMPAT. Quando VIMPAT viene somministrato con altri farmaci che prolungano l’intervallo PR, è possibile un ulteriore prolungamento del PR.
Nell’ambiente post-marketing, ci sono state segnalazioni di aritmie cardiache in pazienti trattati con VIMPAT, incluse bradicardia, blocco AV e tachiaritmia ventricolare, che raramente hanno portato ad asistolia, arresto cardiaco e morte. La maggior parte dei casi, anche se non tutti, si sono verificati in pazienti con condizioni proaritmiche sottostanti o in quelli che assumono farmaci concomitanti che influenzano la conduzione cardiaca o prolungano l’intervallo PR. Questi eventi si sono verificati con entrambe le vie di somministrazione orale ed endovenosa e alle dosi prescritte così come nell’impostazione del sovradosaggio.
VIMPAT deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni proaritmiche sottostanti come problemi di conduzione cardiaca noti (ad es, blocco AV di primo grado marcato, blocco AV di secondo grado o superiore e sindrome del seno malato senza pacemaker), malattia cardiaca grave (come ischemia miocardica o insufficienza cardiaca o malattia cardiaca strutturale) e canalopatie cardiache del sodio (per esempio, sindrome di Brugada). VIMPAT deve anche essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che influenzano la conduzione cardiaca, compresi i bloccanti dei canali del sodio, i beta-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio, i bloccanti dei canali del potassio e i farmaci che prolungano l’intervallo PR. In tali pazienti, si raccomanda di ottenere un ECG prima di iniziare VIMPAT e dopo che VIMPAT è stato titolato alla dose di mantenimento allo stato stazionario. Inoltre, questi pazienti devono essere attentamente monitorati se viene loro somministrato VIMPAT per via endovenosa.
Fibrillazione atriale e flutter atriale
Negli studi sperimentali a breve termine di VIMPAT in pazienti adulti con crisi ad insorgenza parziale non ci sono stati casi di fibrillazione atriale o flutter. Sia la fibrillazione atriale che il flutter atriale sono stati riportati in studi in aperto sulle crisi a esordio parziale e nell’esperienza postmarketing. In pazienti adulti con neuropatia diabetica, per la quale VIMPAT non è indicato, lo 0,5% dei pazienti trattati con VIMPAT ha sperimentato una reazione avversa di fibrillazione atriale o flutter atriale, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La somministrazione di VIMPAT può predisporre ad aritmie atriali (fibrillazione o flutter atriale), specialmente in pazienti con neuropatia diabetica e/o malattia cardiovascolare.
Sincope
Negli studi controllati a breve termine di VIMPAT in pazienti adulti con crisi a insorgenza parziale senza malattie sistemiche significative, non c’è stato aumento della sincope rispetto al placebo. Negli studi controllati a breve termine in pazienti adulti con neuropatia diabetica, per i quali VIMPAT non è indicato, l’1,2% dei pazienti trattati con VIMPAT ha riportato una reazione avversa di sincope o perdita di coscienza, rispetto allo 0% dei pazienti con neuropatia diabetica trattati con placebo. La maggior parte dei casi di sincope sono stati osservati in pazienti che ricevevano dosi superiori a 400 mg/giorno. La causa della sincope non è stata determinata nella maggior parte dei casi. Tuttavia, molti sono stati associati a cambiamenti della pressione sanguigna ortostatica, flutter/fibrillazione atriale (e tachicardia associata), o bradicardia. Casi di sincope sono stati osservati anche in studi clinici in aperto sulle crisi a insorgenza parziale in pazienti adulti e pediatrici. Questi casi sono stati associati con una storia di fattori di rischio per malattie cardiache e l’uso di farmaci che rallentano la conduzione AV.
Ritiro di farmaci antiepilettici (AEDs)
Come per tutti gli AEDs, VIMPAT deve essere ritirato gradualmente (per un minimo di 1 settimana) per minimizzare il potenziale di aumento della frequenza delle crisi in pazienti con disturbi convulsivi.
Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/Ipersensibilità multiorgano
La reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano, è stata riportata in pazienti che prendono farmaci antiepilettici, incluso VIMPAT. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o pericolosi per la vita. La DRESS si presenta tipicamente, anche se non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea, linfoadenopatia e/o gonfiore facciale, in associazione con il coinvolgimento di altri organi, come epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite, a volte somigliante a un’infezione virale acuta. L’eosinofilia è spesso presente. Questo disordine è variabile nella sua espressione, e altri sistemi d’organo non menzionati qui possono essere coinvolti. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità (ad esempio, febbre, linfoadenopatia) possono essere presenti anche se il rash non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. VIMPAT deve essere interrotto se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa per i segni o sintomi.
Rischi in pazienti con fenilchetonuria
La fenilalanina può essere dannosa in pazienti con fenilchetonuria (PKU). VIMPAT soluzione orale contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Una dose di 200 mg di VIMPAT soluzione orale (equivalente a 20 mL) contiene 0,32 mg di fenilalanina. Prima di prescrivere VIMPAT soluzione orale ad un paziente con PKU, considerare la quantità giornaliera combinata di fenilalanina da tutte le fonti, incluso VIMPAT soluzione orale.
Informazioni per la consulenza al paziente
Avvisare il paziente o chi si prende cura di lui di leggere l’etichetta approvata dalla FDA (Guida al trattamento).
Pensieri e comportamenti suicidi
I pazienti, i loro assistenti e le famiglie devono essere informati che i DAE, incluso VIMPAT, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere avvisati della necessità di essere attenti all’emergere o al peggioramento dei sintomi della depressione, a qualsiasi cambiamento insolito di umore o comportamento, o all’emergere di pensieri, comportamenti o pensieri suicidi di autolesionismo. Comportamenti preoccupanti devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.
Capogiri e atassia
I pazienti devono essere informati che l’uso di VIMPAT può causare capogiri, visione doppia, coordinazione ed equilibrio anormali e sonnolenza. I pazienti che prendono VIMPAT devono essere avvisati di non guidare, usare macchinari complessi o impegnarsi in altre attività pericolose finché non si sono abituati a tali effetti associati a VIMPAT.
Anomalie del ritmo cardiaco e della conduzione
I pazienti devono essere avvisati che VIMPAT è associato a cambiamenti elettrocardiografici che possono predisporre a battito cardiaco irregolare e sincope. È stato riportato un arresto cardiaco. Questo rischio è aumentato nei pazienti con malattia cardiovascolare sottostante, con problemi di conduzione cardiaca, o che stanno assumendo altri farmaci che influenzano il cuore. I pazienti devono essere informati e riferire i segni o sintomi cardiaci al loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente. I pazienti che sviluppano una sincope devono sdraiarsi con le gambe sollevate e contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria.
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)/Multi-Organ Hypersensitivity
I pazienti devono essere consapevoli che VIMPAT può causare gravi reazioni di ipersensibilità che colpiscono più organi come il fegato e i reni. VIMPAT deve essere interrotto se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità. I pazienti devono anche essere istruiti a riferire prontamente ai loro medici qualsiasi sintomo di tossicità epatica (ad es. affaticamento, ittero, urine scure).
Registro delle gravidanze
Avvisare le pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se rimangono incinte o intendono rimanere incinte durante la terapia con VIMPAT. Incoraggiare le pazienti ad iscriversi nel registro di gravidanza del North American Antiepileptic Drug (NAAED) se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza degli AED durante la gravidanza.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Non c’era evidenza di carcinogenicità legata al farmaco nei topi o nei ratti. Topi e ratti hanno ricevuto lacosamide una volta al giorno per somministrazione orale per 104 settimane a dosi che producevano esposizioni plasmatiche (AUC) fino a circa 1 e 3 volte, rispettivamente, l’AUC plasmatica negli esseri umani alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 400 mg/giorno.
Mutagenesi
La lacosamide era negativa in un test di Ames in vitro e in un test del micronucleo nel topo in vivo. La lacosamide ha indotto una risposta positiva nel test in vitro del linfoma nel topo.
Fertilità
Nessun effetto avverso sulla fertilità o riproduzione maschile o femminile è stato osservato nei ratti a dosi che producono esposizioni plasmatiche (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica negli esseri umani al MRHD.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro dell’esposizione in gravidanza
Esiste un registro dell’esposizione in gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza in donne esposte a farmaci antiepilettici (AED), come VIMPAT, durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che stanno assumendo VIMPAT durante la gravidanza ad iscriversi al registro di gravidanza del North American Antiepileptic Drug (NAAED) chiamando il numero 1-888- 233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Riassunto dei rischi
Non ci sono dati adeguati sui rischi per lo sviluppo associati all’uso di VIMPAT in donne incinte.
La lacosamide ha prodotto tossicità per lo sviluppo (aumento della mortalità embriofetale e perinatale, deficit di crescita) nei ratti dopo la somministrazione durante la gravidanza. La neurotossicità dello sviluppo è stata osservata nei ratti dopo la somministrazione durante un periodo di sviluppo postnatale corrispondente al terzo trimestre della gravidanza umana. Questi effetti sono stati osservati a dosi associate a esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti (vedi Dati).
Nella popolazione generale degli Stati Uniti il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.
Dati
Dati sugli animali
La somministrazione orale di lacosamide a ratti gravidi (20, 75 o 200 mg/kg/die) e conigli (6,25, 12,5 o 25 mg/kg/die) durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti sull’incidenza di anomalie strutturali del feto. Tuttavia, le dosi massime valutate sono state limitate dalla tossicità materna in entrambe le specie e dalla morte embriofetale nei ratti. Queste dosi erano associate a esposizioni plasmatiche materne di lacosamide (AUC) di circa 2 e 1 volta (rispettivamente nel ratto e nel coniglio) che negli esseri umani alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 400 mg/giorno.
In due studi in cui la lacosamide (25, 70 o 200 mg/kg/giorno e 50, 100 o 200 mg/kg/giorno) è stata somministrata per via orale ai ratti durante la gravidanza e l’allattamento, alla dose più alta testata sono stati osservati un aumento della mortalità perinatale e una diminuzione del peso corporeo nella prole. La dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo pre e postnatale nei ratti (70 mg/kg/giorno) è stata associata a un’AUC plasmatica materna di lacosamide simile a quella degli esseri umani al MRHD.
La somministrazione orale di lacosamide (30, 90 o 180 mg/kg/giorno) ai ratti durante il periodo neonatale e giovanile dello sviluppo ha provocato una diminuzione del peso del cervello e cambiamenti neurocomportamentali a lungo termine (alterazione delle prestazioni in campo aperto, deficit di apprendimento e memoria). Il primo periodo postnatale nei ratti è generalmente pensato per corrispondere alla fine della gravidanza negli esseri umani in termini di sviluppo del cervello. La dose senza effetto per la neurotossicità dello sviluppo nei ratti è stata associata ad una AUC plasmatica di lacosamide inferiore a quella degli esseri umani al MRHD.
Dati in vitro
Lacosamide ha dimostrato in vitro di interferire con l’attività della proteina mediatrice della risposta alla collapsina-2 (CRMP-2), una proteina coinvolta nella differenziazione neuronale e nel controllo della crescita assonale. Non si possono escludere potenziali effetti avversi sullo sviluppo del SNC legati a questa attività.
Allattamento
Riassunto dei rischi
Non ci sono dati sulla presenza di lacosamide nel latte umano, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Studi su ratti in allattamento hanno mostrato l’escrezione di lacosamide e/o dei suoi metaboliti nel latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per VIMPAT e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da VIMPAT o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
Crisi ad insorgenza parziale
Sicurezza ed efficacia di VIMPAT per il trattamento delle crisi ad insorgenza parziale sono state stabilite in pazienti pediatrici da 4 a meno di 17 anni di età. L’uso di VIMPAT in questo gruppo di età è supportato da prove provenienti da studi adeguati e ben controllati di VIMPAT in adulti con crisi ad esordio parziale, da dati farmacocinetici di pazienti adulti e pediatrici e da dati di sicurezza in 328 pazienti pediatrici da 4 a meno di 17 anni di età.
Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite.
Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie
La sicurezza e l’efficacia di VIMPAT come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti pediatrici con epilessia generalizzata idiopatica di 4 anni e più è stata stabilita in un test in doppio cieco di 24 settimane, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, studio multicentrico (Studio 5), che ha incluso 37 pazienti pediatrici da 4 anni a < 17 anni di età.
Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite.
Dati sugli animali
Lacosamide ha dimostrato in vitro di interferire con l’attività della proteina mediatrice di risposta collapsina-2 (CRMP-2), una proteina coinvolta nel differenziamento neuronale e nel controllo della crescita assonale. Non si possono escludere potenziali effetti avversi correlati sullo sviluppo del SNC. La somministrazione di lacosamide ai ratti durante il periodo neonatale e giovanile dello sviluppo postnatale (approssimativamente equivalente allo sviluppo neonatale e adolescenziale negli esseri umani) ha portato a una diminuzione del peso del cervello e a cambiamenti neurocomportamentali a lungo termine (alterazione delle prestazioni in campo aperto, deficit di apprendimento e memoria). La dose senza effetto per la neurotossicità dello sviluppo nei ratti era associata ad un’esposizione plasmatica alla lacosamide (AUC) inferiore a quella degli esseri umani alla dose massima raccomandata di 400 mg/die.
Uso geriatrico
Non c’era un numero sufficiente di pazienti anziani arruolati negli studi sulle crisi a esordio parziale (n=18) per determinare adeguatamente se essi rispondono diversamente dai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani, la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela, iniziando di solito all’estremità inferiore dell’intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzione epatica, diminuzione della funzione renale, aumento delle anomalie della conduzione cardiaca e polifarmacia.
Depressione renale
Sulla base dei dati negli adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale lieve o moderata (CLCR ≥30 mL/min). Nei pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale grave (CLCR <30 mL/min) e in quelli con malattia renale allo stadio terminale, si raccomanda una riduzione del 25% del dosaggio massimo.
In tutti i pazienti con insufficienza renale, la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela.
VIMPAT viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi. Deve essere considerata un’integrazione del dosaggio fino al 50% dopo l’emodialisi.
Malattia epatica
Sulla base dei dati negli adulti, per pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica da lieve a moderata, si raccomanda una riduzione del 25% del dosaggio massimo. I pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata devono essere osservati attentamente durante la titolazione della dose. La farmacocinetica della lacosamide non è stata valutata nella compromissione epatica grave. L’uso di VIMPAT non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica.
Abuso e dipendenza da farmaci
Sostanza controllata
VIMPAT è una sostanza controllata della Tabella V.
Abuso
In uno studio sul potenziale di abuso umano, dosi singole di 200 mg e 800 mg di lacosamide hanno prodotto risposte soggettive di tipo euforico che si differenziavano statisticamente dal placebo; a 800 mg, queste risposte di tipo euforico erano statisticamente indistinguibili da quelle prodotte dall’alprazolam, un farmaco della Tabella IV. La durata delle risposte di tipo euforia dopo la lacosamide era inferiore a quella dopo l’alprazolam. Un alto tasso di euforia è stato anche riportato come evento avverso nello studio sul potenziale di abuso umano in seguito a dosi singole di 800 mg di lacosamide (15%) rispetto al placebo (0%) e in due studi farmacocinetici in seguito a dosi singole e multiple di 300-800 mg di lacosamide (dal 6% al 25%) rispetto al placebo (0%). Tuttavia, il tasso di euforia riportato come evento avverso nel programma di sviluppo VIMPAT a dosi terapeutiche è stato inferiore all’1%.
Dipendenza
La brusca interruzione della lacosamide negli studi clinici con pazienti affetti da dolore neuropatico diabetico non ha prodotto segni o sintomi associati a una sindrome da astinenza indicativa di dipendenza fisica. Tuttavia, la dipendenza psicologica non può essere esclusa a causa della capacità della lacosamide di produrre eventi avversi di tipo euforico nell’uomo.