PRECAUZIONI
Generale
Stato degli elettroliti e dell’equilibrio dei fluidi
Anche se la probabilità di sviluppare ipokaliemia è ridotta con ZIAC a causa della dose molto bassa di HCTZ impiegato, la determinazione periodica degli elettroliti del siero dovrebbe essere eseguita, e i pazienti dovrebbero essere osservati per i segni di disturbi dei fluidi o degli elettroliti, cioè.e., iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipokaliemia e ipomagnesiemia. I tiazidi hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio; questo può risultare in ipomagnesiemia.
Segni o sintomi di squilibrio di fluidi ed elettroliti includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
L’ipokaliemia può svilupparsi, specialmente con diuresi vivace quando è presente cirrosi grave, durante l’uso concomitante di corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) o dopo terapia prolungata. L’interferenza con un’adeguata assunzione orale di elettroliti contribuirà anche all’ipokaliemia. Ipokaliemia e ipomagnesiemia possono provocare aritmie ventricolari o sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale. L’ipokaliemia può essere evitata o trattata con un’integrazione di potassio o con un aumento dell’assunzione di cibi ricchi di potassio.
L’iponatriemia dilutiva può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda; la terapia appropriata è la restrizione dell’acqua piuttosto che la somministrazione di sale, tranne in rari casi quando l’iponatriemia è in pericolo di vita. In deplezione effettiva di sale, la sostituzione appropriata è la terapia di scelta.
Malattia paratiroidea
L’escrezione di calcio è diminuita dai tiazidi, e cambiamenti patologici nelle ghiandole paratiroidi, con ipercalcemia e ipofosfatemia, sono stati osservati in alcuni pazienti in terapia tiazidica prolungata.
Iperuricemia
Iperuricemia o gotta acuta possono essere precipitati in alcuni pazienti che ricevono diuretici tiazidici. Il bisoprololo fumarato, da solo o in combinazione con HCTZ, è stato associato ad aumenti di acido urico. Tuttavia, negli studi clinici statunitensi, l’incidenza di aumenti dell’acido urico correlati al trattamento è stata maggiore durante la terapia con HCTZ 25 mg (25%) che con B/H 6,25 mg (10%). A causa della dose molto bassa di HCTZ impiegata, l’iperuricemia può essere meno probabile con ZIAC.
Bisoprololo fumarato
L’uso concomitante di rifampicina aumenta la clearance metabolica del bisoprololo fumarato, accorciando la sua emivita di eliminazione. Tuttavia, la modifica iniziale della dose non è generalmente necessaria.
Gli studi di farmacocinetica non documentano interazioni clinicamente rilevanti con altri agenti somministrati in concomitanza, compresi i diuretici tiazidici e la cimetidina. Non c’è stato alcun effetto del bisoprololo fumarato sui tempi di protrombina in pazienti con dosi stabili di warfarin.
Rischio di reazione anafilattica
Mentre assumono beta-bloccanti, i pazienti con una storia di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni possono essere più reattivi alla sfida ripetuta, sia accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di epinefrina usata per trattare le reazioni allergiche.
Idroclorotiazide
Quando dati in concomitanza i seguenti farmaci possono interagire con diuretici tiazidici.
Alcol, barbiturici o narcotici -potenziamento di ipotensione ortostatica può verificarsi.
Farmaci anti-diabetici (agenti orali e insulina) – può essere richiesto l’aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico.
Altri farmaci antipertensivi – effetto additivo o potenziamento.
Resine di colestiramina e colestipolo -L’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio anionico. Singole dosi di colestiramina e resine di colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43%, rispettivamente.
Corticosteroidi, ACTH -Impoverimento elettrolitico intensificato, in particolare ipokaliemia.
Ammine pressorie (es, norepinefrina) -possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie ma non sufficiente a precludere il loro uso.
Rilassanti del muscolo scheletrico, non depolarizzanti (es. tubocurarina) -possibile aumento della risposta al rilassante muscolare.
Litio -generalmente non deve essere dato con i diuretici. Gli agenti diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un alto rischio di tossicità del litio. Fare riferimento al foglietto illustrativo per le preparazioni di litio prima di utilizzare tali preparazioni con ZIAC.
Farmaci antinfiammatori non steroidei -In alcuni pazienti, la somministrazione di un agente antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi di loop, potassio risparmiando, e diuretici tiazidici. Pertanto, quando ZIAC e agenti antinfiammatori non steroidei sono utilizzati contemporaneamente, il paziente deve essere osservato da vicino per determinare se l’effetto desiderato del diuretico è ottenuto.
In pazienti che ricevono tiazidi, reazioni di sensibilità possono verificarsi con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Reazioni di fotosensibilità e possibile esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico sono stati riportati in pazienti che ricevono tiazidi. Gli effetti antipertensivi dei tiazidi possono essere potenziati nel paziente post-simpatectomia.
Interazioni con i test di laboratorio
Sulla base di rapporti che coinvolgono i tiazidi, ZIAC (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide) può diminuire i livelli sierici di iodio legato alle proteine senza segni di disturbo della tiroide.
Perché include una tiazide, ZIAC deve essere interrotto prima di effettuare i test per la funzione paratiroidea (vedere PRECAUZIONI – Malattia paratiroidea).
Cancro della pelle non melanoma
Istruire i pazienti che assumono idroclorotiazide a proteggere la pelle dal sole e a sottoporsi regolarmente allo screening del cancro della pelle.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
ZIAC
Studi a lungo termine non sono stati condotti con la combinazione bisoprololo fumarato/idroclorotiazide.
Bisoprololo fumarato
Sono stati condotti studi a lungo termine con bisoprololo fumarato somministrato per via orale nell’alimentazione di topi (20 e 24 mesi) e ratti (26 mesi). Nessuna evidenza di potenziale cancerogeno è stata vista nei topi dosati fino a 250 mg/kg/giorno o nei ratti dosati fino a 125 mg/kg/giorno. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 625 e 312 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 20 mg, o 0,4 mg/kg/giorno, basata su individui di 50 kg; sulla base della superficie corporea, queste dosi sono 59 volte (topi) e 64 volte (ratti) la MRHD.
Idroclorotiazide
Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti, condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP), hanno trattato topi e ratti con dosi di idroclorotiazide fino a 600 e 100 mg/kg/giorno, rispettivamente. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 2400 volte (nei topi) e 400 volte (nei ratti) l’MRHD di idroclorotiazide (12,5 mg/giorno) in ZIAC (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide). Su una base di superficie corporea, queste dosi sono 226 volte (nei topi) e 82 volte (nei ratti) l’MRHD. Questi studi non hanno scoperto alcuna prova del potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nei ratti o nei topi femmina, ma c’era una prova equivoca di epatocarcinogenicità nei topi maschi.
Mutagenesi
ZIAC
Il potenziale mutageno della combinazione bisoprololo fumarato/idroclorotiazide è stato valutato nel test di mutagenicità microbica (Ames), nei test di mutazione puntiforme e di aberrazione cromosomica nelle cellule di criceto cinese V79 e nel test del micronucleo nei topi. Non ci sono state prove di potenziale mutageno in questi test in vitro e in vivo.
Bisoprololo fumarato
Il potenziale mutageno del bisoprololo fumarato è stato valutato nel test di mutagenicità microbica (Ames), nei test di mutazione puntiforme e di aberrazione cromosomica in cellule di criceto cinese V79, nel test di sintesi non programmata del DNA, nel test del micronucleo nei topi e nel test di citogenetica nei ratti. Non ci sono state prove di potenziale mutageno in questi test in vitro e in vivo.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non era genotossica nei saggi in vitro utilizzando i ceppi TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 di Salmonella typhimurium (test di Ames); nel test dell’ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche; o nei test in vivo usando cromosomi di cellule germinali di topo, cromosomi di midollo osseo di criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso di Drosophila. Risultati positivi sono stati ottenuti nel test in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicità) e nei test sulle cellule di linfoma del topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide di 43-1300 μg/mL. Risultati positivi sono stati ottenuti anche nel test di non disgiunzione dell’Aspergillus nidulans, utilizzando una concentrazione non specificata di idroclorotiazide.
Malfunzionamento della fertilità
ZIAC
Gli studi di riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcun malfunzionamento della fertilità con le dosi di combinazione bisoprololo fumarato/idroclorotiazide contenenti fino a 30 mg/kg/giorno di bisoprololo fumarato in combinazione con 75 mg/kg/giorno di idroclorotiazide. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 75 e 300 volte, rispettivamente, l’MRHD di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Su una base di superficie corporea, queste dosi di studio sono 15 e 62 volte, rispettivamente, l’MRHD.
Bisoprololo fumarato
Studi di riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcun danno alla fertilità a dosi fino a 150 mg/kg/giorno di bisoprololo fumarato, o 375 e 77 volte l’MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg/kg/giorno, rispettivamente, prima dell’accoppiamento e durante la gestazione. I multipli corrispondenti delle dosi massime raccomandate per l’uomo sono 400 (topi) e 16 (ratti) sulla base del peso corporeo e 38 (topi) e 3,3 (ratti) sulla base della superficie corporea.
Gravidanza
Effetti teratogeni
ZIAC
Nei ratti, la combinazione bisoprololo fumarato/idroclorotiazide (B/H) non era teratogena a dosi fino a 51,4 mg/kg/giorno di bisoprololo fumarato in combinazione con 128,6 mg/kg/giorno di idroclorotiazide. Le dosi di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide usate nello studio sui ratti sono, come multipli del MRHD nella combinazione, 129 e 514 volte maggiori, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 26 e 106 volte maggiori, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. La combinazione di farmaci era maternotossica (diminuzione del peso corporeo e del consumo di cibo) a B5.7/H14.3 (mg/kg/giorno) e superiore, e fetotossica (aumento dei riassorbimenti tardivi) a B17.1/H42.9 (mg/kg/giorno) e superiore. La maternotossicità era presente a 14/57 volte l’MRHD di B/H, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 3/12 volte l’MRHD delle dosi di B/H, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. La fetotossicità era presente a 43/172 volte l’MRHD di B/H, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 9/35 volte l’MRHD delle dosi di B/H, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. Nei conigli, la combinazione B/H non era teratogena alle dosi di B10/H25 (mg/kg/giorno). Il bisoprololo fumarato e l’idroclorotiazide usati nello studio sui conigli non erano teratogeni a 25/100 volte il B/H MRHD, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 10/40 volte il B/H MRHD, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. La combinazione di farmaci era maternotossica (diminuzione del peso corporeo) a B1/H2.5 (mg/kg/giorno) e superiore, e fetotossica (aumento dei riassorbimenti) a B10/H25 (mg/kg/giorno). I multipli dell’MRHD per la combinazione B/H che erano maternotossici sono, rispettivamente, 2,5/10 (sulla base del peso corporeo) e 1/4 (sulla base della superficie corporea), e per la fetotossicità erano, rispettivamente 25/100 (sulla base del peso corporeo) e 10/40 (sulla base della superficie corporea).
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZIAC in donne incinte. ZIAC (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide) deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.
Bisoprololo fumarato
Nei ratti, il bisoprololo fumarato non era teratogeno a dosi fino a 150 mg/kg/giorno, che erano 375 e 77 volte l’MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente. Il bisoprololo fumarato era fetotossico (aumento dei riassorbimenti tardivi) a 50 mg/kg/giorno e maternotossico (diminuzione dell’assunzione di cibo e dell’aumento del peso corporeo) a 150 mg/kg/giorno. La fetotossicità nei ratti si è verificata a 125 volte l’MRHD sulla base del peso corporeo e 26 volte l’MRHD sulla base della superficie corporea. La maternotossicità si è verificata a 375 volte l’MRHD sulla base del peso corporeo e a 77 volte l’MRHD sulla base della superficie corporea. Nei conigli, il bisoprololo fumarato non era teratogeno a dosi fino a 12,5 mg/kg/die, che è 31 e 12 volte l’MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente, ma era embrioletale (aumento dei riassorbimenti precoci) a 12.5 mg/kg/giorno.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è stata somministrata per via orale a topi e ratti gravidi durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore a dosi fino a 3000 e 1000 mg/kg/giorno, rispettivamente. A queste dosi, che sono multipli del MRHD pari a 12.000 per i topi e 4000 per i ratti, in base al peso corporeo, e pari a 1129 per i topi e 824 per i ratti, in base alla superficie corporea, non c’è stata evidenza di danni al feto. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Effetti nonteratogeni
I tiazidi attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. L’uso di tiazidi in donne incinte richiede che il beneficio previsto sia soppesato contro i possibili rischi per il feto. Questi rischi includono ittero fetale o neonatale, pancreatite, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate nell’adulto.
Madri che allattano
Bisoprololo fumarato da solo o in combinazione con HCTZ non è stato studiato nelle madri che allattano. I tiazidi sono escreti nel latte materno umano. Piccole quantità di bisoprololo fumarato (<2% della dose) sono state rilevate nel latte di ratti in allattamento. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di ZIAC in pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Negli studi clinici, almeno 270 pazienti trattati con bisoprololo fumarato più HCTZ avevano 60 anni o più. HCTZ ha aggiunto significativamente l’effetto antipertensivo del bisoprololo nei pazienti ipertesi anziani. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e quelli più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra gli anziani e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.