Lee lernte Theodore „T.R.“ Roosevelt, Jr. am 18. Oktober 1878 im Haus ihrer Verwandten und Nachbarn, den Saltonstalls. An der Harvard University war Roosevelt ein Klassenkamerad ihres Cousins Richard Middlecott „Dick“ Saltonstall. Später schrieb Roosevelt über ihre erste Begegnung: „Solange ich lebe, werde ich nie vergessen, wie süß sie aussah und wie hübsch sie mich begrüßte.“
Lee erhielt im Juni 1879 einen Heiratsantrag von Roosevelt, wartete aber acht Monate, bevor sie ihn annahm. Ihre Verlobung wurde am 14. Februar 1880 bekannt gegeben.
Im Alter von 19 Jahren heiratete Lee Roosevelt am 27. Oktober 1880, (T.R.s 22. Geburtstag) in der Unitarian Church in Brookline, Massachusetts. Die „richtigen“ Flitterwochen des Paares verzögerten sich bis zum folgenden Sommer, da ihr neuer Mann an der Columbia Law School angenommen wurde. Nachdem sie die ersten zwei Wochen ihrer Ehe in dem als „Tranquility“ bekannten Sommerhaus der Familie Roosevelt in Oyster Bay verbracht hatten, zog das Paar zu Theodores verwitweter Mutter Martha Stewart „Mittie“ Bulloch.
Gemeinsam mit ihrem neuen Ehemann nahm Roosevelt an der gesellschaftlichen Welt des elitären New York teil und bereiste 1881 fünf Monate lang Europa. Im Oktober 1882 zog Roosevelt in das Boardinghouse ihres Mannes in Albany und lernte die Politik des Staates New York kennen. Als sie im Sommer 1883 schwanger wurde, planten die Roosevelts für eine große Familie und kauften Land in der Nähe von Tranquility für ein großes Haus. Später im Herbst kehrte sie zu ihrer Schwiegermutter nach New York City zurück.
Roosevelt brachte am 12. Februar 1884 um 20:30 Uhr die Tochter des Paares zur Welt; das Kind wurde Alice Lee Roosevelt genannt. Ihr Mann, damals Mitglied der New York State Assembly, war in Albany, um sich um die Geschäfte der Versammlung zu kümmern. Er war überzeugt, dass ihr Kind am Valentinstag, dem vierten Jahrestag ihrer Verlobung, geboren werden würde. Nachdem der Abgeordnete Roosevelt am Morgen des 13. ein Telegramm erhalten hatte, das ihn über die Geburt informierte, traf er Vorkehrungen, um am Nachmittag abzureisen und bei seiner Frau zu sein. Er erhielt ein weiteres Telegramm über ihren schlechten Gesundheitszustand, und als er gegen Mitternacht zu Hause ankam, befand sie sich in einem halbkomatösen Zustand. Roosevelt schmachtete mehrere Stunden lang, während ihr Mann sie festhielt; sie starb am Nachmittag des 14. Februar 1884 an einem nicht diagnostizierten Nierenversagen. Es wurde festgestellt, dass ihre Schwangerschaft die Krankheit verschleiert hatte. Alice Roosevelt war zum Zeitpunkt ihres Todes 22 Jahre alt.
Roosevelts Tagebucheintrag „Das Licht ist aus meinem Leben verschwunden“
Verzweifelt nach Alice Roosevelts Tod, sprach ihr Mann kaum noch von ihr. Sehr zur Frustration ihrer Tochter war alles, was Theodore Roosevelt nach dem Tod seiner Frau preisgab, ein Tagebucheintrag und eine kurze, privat veröffentlichte Würdigung:
Sie war schön im Gesicht und in der Form, und noch schöner im Geist; Wie eine Blume wuchs sie, und wie eine schöne junge Blume starb sie. Ihr Leben war immer im Sonnenschein gewesen; es war ihr nie ein einziger Kummer widerfahren; und niemand hat sie je gekannt, der sie nicht für ihr helles, sonniges Gemüt und ihre heilige Selbstlosigkeit liebte und verehrte. Schön, rein und freudig wie ein Mädchen; liebevoll, zärtlich und glücklich. Als junge Frau, als sie gerade Mutter geworden war, als ihr Leben gerade erst begonnen zu haben schien und die Jahre so hell vor ihr lagen – da kam durch ein seltsames und schreckliches Schicksal der Tod zu ihr. Und als die Liebste meines Herzens starb, verschwand das Licht für immer aus meinem Leben.
Unmittelbar nach Roosevelts Tod übergab ihr verwitweter Ehemann die Obhut ihrer neugeborenen Tochter Alice Lee Roosevelt an ihre Tante Anna „Bamie“ Roosevelt, der älteren Schwester von Theodore Roosevelt, denn für Roosevelt war bereits klar, dass seine Schwester unverheiratet bleiben würde. Als sie heranwuchs, erfuhr Alice Lee von ihrer Mutter hauptsächlich von Bamie Roosevelt und ihren Lee-Großeltern. Roosevelt sprach mit seiner Tochter nie über ihre Mutter. Er zerriss Seiten aus dem Tagebuch über seine Frau und verbrannte fast alle Briefe, die sie sich im Laufe der Jahre geschrieben hatten. Theodore Roosevelt und seine zweite Frau, Edith Kermit Carow, übernahmen das Sorgerecht für seine Tochter, als sie drei Jahre alt war.
Beerdigung
Roosevelt wurde auf dem Green-Wood-Friedhof in Brooklyn, New York, neben ihrer Schwiegermutter Mittie begraben, die nur Stunden vor ihr gestorben war. Die Familien der beiden Frauen hielten ein gemeinsames Begräbnis in der New Yorker Fifth Avenue Presbyterian Church ab.