Les syndromes de douleur chronique sont fréquents chez les patients souffrant de dépression et ont été associés à une augmentation de la morbidité et de la mortalité.1,2 Les cliniciens sont de plus en plus placés dans des scénarios dans lesquels ils doivent traiter simultanément ces deux conditions. Le tramadol (Ultram ; Ultram ER ; Ultracet) est un analgésique mu-opioïde faible indiqué pour le traitement de la douleur chronique modérée à modérément sévère et a également été recommandé par certains pour les patients souffrant de douleur et présentant des symptômes dépressifs sous-jacents.3 Le tramadol peut être utile chez les patients présentant des symptômes dépressifs sous-jacents car il est également un inhibiteur du recaptage des neurotransmetteurs noradrénergiques, la norépinéphrine et la sérotonine.3 Les effets du tramadol sur ces neurotransmetteurs dépendent de la dose et il a été démontré qu’ils augmentent le risque de crises d’épilepsie et de syndrome sérotoninergique.3,4
Le syndrome sérotoninergique est souvent décrit comme des modifications de l’état mental (par exemple, agitation),une hyperactivité autonome (par exemple, diaphorèse, mydriase, tachycardie, diarrhée) et des anomalies neuromusculaires (p. ex., clonus, hyperréflexie).4,5 De plus, il est important de reconnaître que ce problème aigu n’est pas simplement une réaction médicamenteuse idiopathique, mais plutôt une conséquence prévisible d’un excès de sérotonine dans le système nerveux central (SNC), qui produit un spectre de manifestations cliniques allant d’à peine prévisibles à mortelles.4 Le risque de syndrome sérotoninergique induit par le tramadol augmente avec l’utilisation de doses élevées de tramadol, l’effet opioïde du tramadol, l’utilisation concomitante de médicaments qui inhibent le métabolisme du tramadol et l’utilisation concomitante de médicaments qui augmentent les niveaux de sérotonine dans le SNC. Ces trois dernières causes font l’objet de la suite de ce numéro.
Comme nous l’avons déjà mentionné, les patients souffrant de dépression présentent fréquemment des douleurs chroniques qui justifient un traitement. Il est donc tout à fait possible que ces patients reçoivent du tramadol pour la douleur tout en recevant un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) pour la dépression.1,2 Le problème de la coadministration de ces médicaments est double. Premièrement, le tramadol, ainsi que tous les antidépresseurs ISRS (fluoxétine, paroxétine, citalopram, etc.), augmentent la concentration de sérotonine dans la fente synaptique de deux neurones sérotoninergiques de connexion situés dans les noyaux du raphé de la ligne médiane du tronc cérébral. Les voies neuronales ainsi influencées comprennent l’extrémité rostrale de ce système, connue pour réguler le comportement affectif, l’état d’éveil, la thermorégulation et la prise alimentaire4. En outre, les neurones sérotoninergiques du raphé dans la partie inférieure du cône et de la moelle sont connus pour réguler la nociception et le tonus moteur4. Enfin, les voies sérotoninergiques du système nerveux périphérique peuvent influencer le tonus vasculaire et la motilité gastro-intestinale.4 C’est probablement l’influence de toutes ces voies neuronales qui est à l’origine de nombre des symptômes classiques du syndrome sérotoninergique. Bien qu’il existe 7 familles de récepteurs de la sérotonine (5-HT1 à 5-HT7), il semble qu’une liaison excessive de la sérotonine au 5-HT2A et peut-être au 5-HT1A soient les voies les plus susceptibles de provoquer les symptômes décrits ci-dessus6-9. Cette interaction médicamenteuse est également étayée par plusieurs rapports de cas où un ISRS (citalopram (10 mg/jour), fluoxétine (20-80 mg/jour), paroxétine (10-20 mg/jour) et sertraline (100 mg/jour)) a été administré avec du tramadol à raison de 100-800 mg/jour et où la combinaison a entraîné le développement d’un syndrome sérotoninergique chez le patient.10-16
Le deuxième facteur qui peut influencer le développement du syndrome sérotoninergique est la concentration plasmatique du tramadol. Le tramadol est normalement métabolisé par les enzymesCYP2D6 et CYP3A4 en métabolites actifs et inactifs.3 Par conséquent, les inhibiteurs de l’une ou l’autre de ces enzymes potentialisent les effets du tramadol en provoquant une augmentation de la quantité de norépinéphrine et de sérotonine présente dans le noyau synaptique. Plusieurs des ISRS (en particulier la fluoxétine et la paroxétine) sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 et sont susceptibles de provoquer une augmentation des concentrations de tramadol3,17,18. Comme nous l’avons mentionné précédemment, le risque de développer un syndrome sérotoninergique lors de la prise de tramadol seul est notable et augmente avec des doses plus élevées du médicament ; ce risque est aggravé par l’administration concomitante d’ISRS (en particulier la fluoxétine et la paroxétine).3,17,18 À ce titre, le fabricant du tramadol fournit une mise en garde en gras concernant cette interaction médicamenteuse.3
Le troisième facteur d’influence est la capacité des médicaments opioïdes à augmenter la libération de sérotonine. Il ne s’agit pas d’un effet direct des opioïdes mais plutôt d’un effet indirect. Les opioïdes peuvent également inhiber les neurones GABA-ergiques qui sont connus pour diminuer la libération de sérotonine.19,20 Par conséquent, les opioïdes provoquent une désinhibition qui entraîne une augmentation de la libération de sérotonine.19,20
Les médicaments opioïdes ont pour effet d’augmenter la libération de sérotonine.