Le sindromi dolorose croniche sono comuni nei pazienti con depressione e sono state associate a un aumento della morbilità e della mortalità.1,2 I medici si trovano sempre più spesso in scenari in cui devono trattare contemporaneamente entrambe queste condizioni. Il tramadolo (Ultram; Ultram ER; Ultracet) è un debole analgesico mu-opioide indicato per il trattamento del dolore cronico da moderato a moderatamente grave ed è stato anche raccomandato da alcuni per i pazienti con dolore e sintomi depressivi sottostanti.3 Il tramadolo può essere utile nei pazienti con sintomi depressivi sottostanti perché è anche un inibitore della ricaptazione dei neurotrasmettitori noradrenergici norepinefrina e serotonina.3 Gli effetti del tramadolo sugli neurotrasmettitori sono dipendenti dalla dose e hanno dimostrato di aumentare il rischio di convulsioni e la sindrome da serotonina.3,4
La sindrome da serotonina è spesso descritta come cambiamenti dello stato mentale (per esempio, agitazione), iperattività autonoma (per esempio diaforesi, midriasi, tachicardia, diarrea) e anomalie neuromuscolari (per esempio, clono, iperreflessia).4,5 Inoltre, è importante riconoscere che questo problema acuto non è solo una reazione anidiopatica al farmaco, ma piuttosto una conseguenza prevedibile dell’eccesso di serotonina nel sistema nervoso centrale (SNC), che produce uno spettro di manifestazioni cliniche che vanno da appena prevedibili a letali.4 Il rischio della sindrome da serotonina indotta dal tramadolo aumenta con l’uso di dosi elevate di tramadolo, l’effetto oppioide del tramadolo, l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il metabolismo del tramadolo e l’uso concomitante di farmaci che aumentano i livelli di serotonina nel SNC. Le ultime tre cause sono il focus del resto di questo numero.
Precedentemente menzionato, i pazienti con depressione sperimentano frequentemente un dolore cronico che richiede un trattamento. È quindi molto probabile che questi pazienti possano ricevere il tramadolo per il dolore mentre ricevono anche un inibitore selettivo della ricaptazione dell’erotonina (SSRI) per la depressione.1,2 Il problema della co-somministrazione di questi farmaci è duplice. In primo luogo, il tramadolo, così come tutti i farmaci antidepressivi SSRI (fluoxetina, paroxetina, citalopram, ecc), aumentano la concentrazione di serotonina nella fessura sinaptica di due neuroni serotoninergici che si trovano nei nuclei raphe della linea mediana del tronco encefalico. Le vie neuronali influenzate da questo includono l’estremità posteriore di questo sistema, che è noto per regolare il comportamento affettivo, la veglia, la termoregolazione e l’assunzione di cibo.4 Inoltre, i neuroni serotoninergici del raphe nel ponte inferiore e nel midollo sono noti per regolare la nocicezione e il tono motorio.4 Infine, le vie serotoninergiche del sistema nervoso periferico possono influenzare il tono vascolare e la motilità gastrointestinale.4 È probabile che l’influenza di tutte queste vie neuronali porti a molti dei classici sintomi visti nella sindrome da serotonina. Mentre ci sono 7 famiglie di recettori della serotonina (5-HT1 attraverso 5-HT7), sembra che l’eccessivo legame della serotonina a 5-HT2A e possibilmente a 5-HT1A sono le vie più probabile per provocare i sintomi descritti sopra.6-9 Questa interazione farmacologica è anche supportata da diversi casi in cui un SSRI (citalopram (10 mg/giorno), fluoxetina (20-80 mg/giorno), paroxetina (10-20 mg/giorno) e sertralina (100 mg/giorno)) è stato somministrato con tramadolo 100-800 mg/giorno e la combinazione ha portato il paziente a sviluppare una sindrome da serotonina.10-16
Secondo fattore che può influenzare lo sviluppo della sindrome da serotonina è la concentrazione plasmatica del tramadolo. Il tramadolo è normalmente metabolizzato dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 in metaboliti attivi e inattivi.3 Pertanto, gli inibitori di uno dei due enzimi potenzieranno gli effetti del tramadolo causando un aumento della quantità di norepinefrina e serotonina presenti nella sinapsi. Diversi SSRI (fluoxetina e paroxetina in particolare) sono potenti inibitori del CYP2D6 e possono causare un aumento delle concentrazioni di tramadolo.3,17,18 Come menzionato in precedenza, il rischio di sviluppare la sindrome da serotonina durante l’assunzione del tramadolo da solo è notevole e aumenta con dosi più elevate del farmaco; questo rischio è aggravato dalla co-somministrazione diSSRI (in particolare fluoxetina e paroxetina).3,17,18 Come tale, il produttore del tramadolo fornisce un avvertimento in grassetto riguardante questa interazione farmacologica.3
Il terzo fattore di influenza è la capacità dei farmaci oppioidi di aumentare il rilascio di serotonina. Questo non è un effetto diretto degli oppioidi ma piuttosto un effetto indiretto. Gli oppioidi possono anche inibire i neuroni GABA-ergici che sono noti per diminuire il rilascio di serotonina.19,20 Pertanto, gli oppioidi causano una disinibizione che risulta in un aumento del rilascio di serotonina.19,20