Przewlekłe zespoły bólowe są częste u pacjentów z depresją i wiążą się ze wzrostem zachorowalności i śmiertelności.1,2 Klinicyści coraz częściej znajdują się w sytuacji, w której muszą jednocześnie leczyć oba te stany. Tramadol (Ultram; Ultram ER; Ultracet) jest słabym mu-opioidowym lekiem przeciwbólowym wskazanym do leczenia umiarkowanego lub średnio silnego bólu przewlekłego, a także zalecanym przez niektórych pacjentów z bólem i objawami depresji.3 Tramadol może być przydatny u pacjentów z objawami depresji, ponieważ jest również inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenergicznych neuroprzekaźników noradrenaliny i serotoniny.3 Wpływ tramadolu na neuroprzekaźniki jest zależny od dawki i wykazano, że zwiększa on ryzyko wystąpienia drgawek i zespołu serotoninowego.3,4
Zespół serotoninowy jest często opisywany jako zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie), nadpobudliwość autonomiczna (np, diaforeza, mydriasis, tachykardia, biegunka)i nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe (np. klonus, hiperrefleksja).4,5 Ponadto, ważne jest, aby uznać, że ten ostry problem nie jest tylko anidiopatyczna reakcja na lek, ale raczej przewidywalne konsekwencje nadmiaru serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), który produkuje spektrum objawów klinicznych od ledwo przewidywalne do śmiertelnych.4 Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego wywołanego przez tramadol wzrasta wraz ze stosowaniem większych dawek tramadolu, opioidowym działaniem tramadolu, jednoczesnym stosowaniem leków hamujących metabolizm tramadolu oraz jednoczesnym stosowaniem leków zwiększających stężenie serotoniny w OUN. Te trzy ostatnie przyczyny są przedmiotem rozważań w dalszej części tego numeru.
Wspomniano wcześniej, że pacjenci z depresją często doświadczają przewlekłego bólu, który wymaga leczenia. Jest zatem bardzo możliwe, że pacjenci ci mogą otrzymywać tramadol na ból, a jednocześnie otrzymywać selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) na depresję.1,2 Problem związany z jednoczesnym podawaniem tych leków jest dwojaki. Po pierwsze, tramadol, jak również wszystkie leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI (fluoksetyna, paroksetyna, citalopram, itp.), zwiększają stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej dwóch łączących się neuronów serotoninergicznych, znajdujących się w jądrach rapeptycznych linii środkowej w pniu mózgu. Szlaki neuronalne pod wpływem tego obejmują terostralny koniec tego systemu, który jest znany do regulowania zachowań afektywnych, czuwania, termoregulacji i przyjmowania pokarmu.4 Ponadto, neurony serotoninergiczne raphe w dolnej części pons i medulla są znane do regulacji nocycepcji i tonu motorycznego.4 Wreszcie, ścieżki serotoninergiczne w obwodowym układzie nerwowym może wpływać na napięcie naczyniowe i żołądkowo-jelitowemotility.4 Jest to prawdopodobnie wpływ wszystkich tych neuronalnych pathwaysthat spowodować wiele z klasycznych objawów widzianych w zespole serotoninowym. Chociaż istnieje 7 rodzin receptorów serotoniny (5-HT1 do 5-HT7), wydaje się, że nadmierne wiązanie serotoniny do 5-HT2A i ewentualnie do 5-HT1A są ścieżki najbardziej prawdopodobne, aby spowodować objawy opisane powyżej.6-9 Ta interakcja lekowa jest również poparta kilkoma opisami przypadków, w których SSRI (citalopram (10 mg/dobę), fluoksetyna (20-80 mg/dobę), paroksetyna (10-20 mg/dobę) i sertralina (100 mg/dobę)) były podawane z tramadolem w dawce 100-800 mg/dobę, a połączenie to spowodowało u pacjenta wystąpienie zespołu serotoninowego.10-16
Drugim czynnikiem, który może wpływać na rozwój zespołu serotoninowego, jest stężenie tramadolu w osoczu. Tramadol jest normalnie metabolizowany przez enzymy CYP2D6 i CYP3A4 do aktywnych i nieaktywnych metabolitów.3 Dlatego też inhibitory któregokolwiek z tych enzymów będą potęgować działanie tramadolu, powodując zwiększenie ilości noradrenaliny i serotoniny znajdującej się w wale synaptycznym. Niektóre z SSRI (w szczególności fluoksetyna i paroksetyna) są silnymi inhibitorami CYP2D6 i mogą powodować wzrost stężenia tramadolu.3,17,18 Jak wspomniano wcześniej, ryzyko rozwoju zespołu serotoninowego podczas przyjmowania samego tramadolu jest znaczne i wzrasta wraz z większymi dawkami leku; ryzyko to jest potęgowane przez jednoczesne przyjmowanie leków z grupySSRI (zwłaszcza fluoksetyny i paroksetyny).3,17,18 W związku z tym producent tramadolu umieszcza pogrubione ostrzeżenie dotyczące tej interakcji lekowej.3
Trzecim czynnikiem wpływającym na ryzyko jest zdolność leków opioidowych do zwiększania uwalniania serotoniny. Nie jest to bezpośredni efekt działania opioidów, ale raczej efekt pośredni. Opioidy mogą również hamować neurony GABA-ergiczne, o których wiadomo, że zmniejszają uwalnianie serotoniny.19,20 W związku z tym opioidy powodują zahamowanie, które skutkuje zwiększeniem uwalniania serotoniny.19,20
Trzeci czynnik wpływający to zdolność leków opioidowych do zwiększania uwalniania serotoniny.