Chronische pijnsyndromen komen vaak voor bij patiënten met een depressie en worden in verband gebracht met een hogere morbiditeit en mortaliteit.1,2 Artsen komen steeds vaker in scenario’s terecht waarin zij deze beide aandoeningen tegelijkertijd moeten behandelen. Tramadol (Ultram; Ultram ER; Ultracet) is een zwak mu-opioïd analgeticum dat geïndiceerd is voor de behandeling van matig tot matig ernstige chronische pijn en dat door sommigen ook wordt aanbevolen voor pijnpatiënten met onderliggende depressieve symptomen.3 Tramadol kan nuttig zijn bij patiënten met onderliggende depressieve symptomen omdat het ook een remmer is van de heropname van de noradrenerge neurotransmitters noradrenaline en serotonine.3 De effecten van tramadol op de neurotransmitters zijn dosisafhankelijk en blijken het risico op toevallen en het serotoninesyndroom te verhogen.3,4
Het serotoninesyndroom wordt vaak beschreven als veranderingen in de mentale status (bijv. agitatie), autonome hyperactiviteit (bijv, diaphorese, mydriasis, tachycardie, diarree)en neuromusculaire afwijkingen (bv. clonus, hyperreflexie).4,5 Bovendien is het belangrijk te erkennen dat dit acute probleem niet zomaar een anidiopathische drugreactie is, maar eerder een voorspelbaar gevolg van een overmaat aan serotonine in het centrale zenuwstelsel (CZS), dat een spectrum van klinische manifestaties veroorzaakt, variërend van nauwelijks voorspelbaar tot dodelijk.4 Het risico van het door tramadol veroorzaakte serotoninesyndroom neemt toe bij gebruik van hoge doses tramadol, het opioïde effect van tramadol, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het metabolisme van tramadol remmen en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het serotoninegehalte in het CZS doen stijgen. De laatste drie oorzaken staan in het vervolg van dit nummer centraal.
Eerder is al gezegd dat patiënten met een depressie vaak chronische pijn hebben die behandeling rechtvaardigt. Het is dus heel goed mogelijk dat deze patiënten tramadol tegen de pijn krijgen en tegelijkertijd een selectieveotonine heropname remmer (SSRI) tegen depressie.1,2 Het probleem met de gelijktijdige toediening van deze medicijnen is tweeledig. Ten eerste, tramadol, evenals alle SSRI antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, citalopram, etc), verhogen de concentratie van serotonine in de synaptische spleet van twee verbindende serotonerge neuronen die gevonden worden in de midline raphe kernen in de hersenstam. De neuronale routes die hierdoor worden beïnvloed omvatten het therostrale uiteinde van dit systeem, waarvan bekend is dat het affectief gedrag, waakzaamheid, thermoregulatie en voedselinname reguleert.4 Bovendien is van de serotonerge neuronen van de raphe in de lagere ponsons en de medulla bekend dat zij nociceptie en motorische tonus reguleren.4 Tenslotte kunnen serotonerge zenuwbanen in het perifere zenuwstelsel de vasculaire tonus en de gastro-intestinale motiliteit beïnvloeden.4 Het is waarschijnlijk de invloed van al deze neuronale banen die resulteren in veel van de klassieke symptomen die bij het serotonine syndroom worden gezien. Hoewel er 7 families van serotonine receptoren zijn (5-HT1 tot en met 5-HT7), lijkt het erop dat een overmatige binding van serotonine aan 5-HT2A en mogelijk aan 5-HT1A de meest waarschijnlijke routes zijn die resulteren in de hierboven beschreven symptomen.6-9 Deze geneesmiddelinteractie wordt ook ondersteund door verschillende case reports waarbij een SSRI (citalopram (10 mg/dag), fluoxetine (20-80 mg/dag), paroxetine (10-20 mg/dag)en sertraline (100 mg/dag)) werd gegeven met tramadol 100-800 mg/dag en de combinatie resulteerde in de ontwikkeling van het serotoninesyndroom bij de patiënt.10-16
De tweede factor die van invloed kan zijn op de ontwikkeling van het serotoninesyndroom is de plasmaconcentratie van tramadol. Tramadol wordt normaal gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4 enzymen tot actieve en inactieve metabolieten.3 Daarom zullen remmers van een van beide enzymen de effecten van tramadol versterken, waardoor de hoeveelheid noradrenaline en serotonine in de synaptische cel toeneemt. Verscheidene SSRI’s (met name fluoxetine en paroxetine) zijn krachtige remmers van CYP2D6 en zullen waarschijnlijk een verhoging van de tramadolconcentratie veroorzaken.3,17,18 Zoals eerder vermeld, is het risico op het ontwikkelen van het serotoninesyndroom bij inname van tramadol alleen aanzienlijk en neemt toe bij hogere doses van het geneesmiddel; dit risico wordt nog vergroot door gelijktijdige toediening vanSSRI’s (in het bijzonder fluoxetine en paroxetine).3,17,18 Daarom geeft de fabrikant van tramadol een vetgedrukte waarschuwing voor deze geneesmiddeleninteractie.3
De derde beïnvloedende factor is het vermogen van opioïdenmedicijnen om de serotonineafgifte te verhogen. Dit is geen direct effect van opioïden, maar eerder een indirect effect. Opioïden kunnen ook GABA-erge neuronen remmen, waarvan bekend is dat ze de serotonine-afgifte verminderen.19,20 Daarom veroorzaken opioïden een ontremming die resulteert in een toename van de serotonine-afgifte.19,20