Current Trends Birth Defects Caused by Isotretinoin — New Jersey

Między czerwcem 1983 r. a styczniem 1987 r. w New Jersey urodziło się czworo niemowląt z embriopatią izotretynoinową. Embriopatia izotretynoinowa polega na poważnych wadach wrodzonych związanych z narażeniem w pierwszym trymestrze ciąży na syntetyczny retinoid izotretynoinę (AccutaneTM*, Roche Laboratories, A Division of Hoffmann-La Roche, Inc.), który jest stosowany w leczeniu ciężkiego, opornego trądziku torbielowatego. Dwa z tych przypadków zostały zgłoszone do Rejestru Wad Wrodzonych w New Jersey. Trzeci przypadek został opisany w literaturze pediatrycznej (1). Czwarty został zidentyfikowany przez lekarza internistę badającego obecnie przypadki embriopatii izotretynoinowej w Stanach Zjednoczonych (Massachusetts General Hospital, dane niepublikowane). Przypadki te są podobne do większej liczby przypadków, które zostały zgłoszone do Food and Drug Administration (FDA) ze wszystkich obszarów Stanów Zjednoczonych.

Przypadek 1: W czerwcu 1983 roku, 1,260 g niemowlę płci żeńskiej z 30 tygodni ciąży urodziło się 22-letniej kobiecie bez wcześniejszych ciąż. Kobieta przyjmowała izotretynoinę przez 8 dni, kiedy była w 4 do 6 tygodniu ciąży. Leczenie izotretynoiną zostało przerwane, gdy kobieta dowiedziała się, że jest w ciąży. Po urodzeniu niemowlę miało mikrocefalię, obustronną mikroftalmię i obustronną rudymentarną małżowinę uszną. Zmarło w 28. dniu życia. Badanie pośmiertne ujawniło lissencefalię, rudymentarne małżowiny uszne, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, drożny przewód tętniczy i przerwany łuk aorty (1).

Przypadek 2: W czerwcu 1985 r. 22-letnia kobieta, która w pierwszych tygodniach ciąży przyjmowała izotretynoinę, urodziła pełnoletniego noworodka płci męskiej o wadze 2760 g. Została poinformowana o możliwości wystąpienia u niej choroby. Poinformowano ją o ryzyku wystąpienia wad wrodzonych spowodowanych lekami i zdecydowała się donosić ciążę do końca. Dziecko miało mikrognatyzm, dysmorfię twarzy, brak płatków uszu, wadę Dandy’ego-Walkera oraz upośledzenie słuchu i wzroku. Obecnie jest poważnie upośledzone umysłowo i opóźnione w rozwoju oraz wymaga opieki instytucjonalnej.

Przypadek 3: We wrześniu 1986 roku, niemowlę płci męskiej z 27 tygodnia ciąży urodziło się kobiecie, która przyjmowała izotretynoinę w drugim miesiącu ciąży. U niemowlęcia stwierdzono dysplastyczne uszy zewnętrzne i wodogłowie, które leczono za pomocą shuntu komorowo-otrzewnowego. Uważa się, że ta nieprawidłowość jest wtórna do krwawienia śródkomorowego we wczesnym okresie noworodkowym.

Przypadek 4: W styczniu 1987 roku urodził się pełnoobjawowy noworodek płci męskiej o wadze 3558 g z dysplastycznymi uszami i niedosłuchem. Jego matka była leczona izotretynoiną w pierwszym trymestrze ciąży.Zgłoszone przez: M Knapp, MSN, RN, Special Child Health Svcs and NewJersey Birth Defects Registry; New Jersey State Dept of Health. Wady wrodzone i choroby genetyczne Br, Div of Birth Defects andDevelopmental Disabilities, Center for Environmental Health and InjuryControl, CDC.

Uwaga redakcyjna

Uwaga redakcyjna:

Izotretynoina została uznana za teratogen u zwierząt zanim została po raz pierwszy wprowadzona do obrotu we wrześniu 1982 roku. Dlatego została sklasyfikowana przez FDA jako produkt kategorii X, przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. A statementto that effect was included in the package insert.

W czerwcu 1983 roku, teratogenność u ludzi została zgłoszona do FDA i do opinii publicznej (2). Kolejne raporty udokumentowały silny związek między charakterystyczną grupą wad wrodzonych a narażeniem na izotretynoinę w pierwszych tygodniach ciąży (3,4). Wady te obejmują zniekształcenia ucha zewnętrznego, rozszczep podniebienia, mikrognatyzm, wady serca typu conotruncal, ubytki przegrody międzykomorowej, zniekształcenia aortalno-wieńcowe i niektóre zniekształcenia mózgu (3). W jednym badaniu prospektywnym osiem z 36 ciąż, które były narażone na izotretynoinę, zakończyło się samoistnym poronieniem w pierwszym trymestrze; cztery zakończyły się żywymi urodzeniami z co najmniej jedną poważną wadą rozwojową; jedno martwe urodzenie z wadą rozwojową; i 23 urodzenia bez poważnych wad rozwojowych (3). Badanie to wykazało względne ryzyko 25,6 (95% przedział ufności, 11,4 do 57,5) dla wad związanych z embriopatią izotretynoiny.

Wady wrodzone u ludzi zaobserwowano również po przedporodowej ekspozycji na etretynat (TegisonTM**, Roche Laboratories, A Division ofHoffmann-La Roche, Inc.), lek zatwierdzony w październiku 1986 r. do leczenia ciężkiej, nawracającej łuszczycy (2). Etretynat również posiada oznakowanie kategorii X. Mierzalne stężenia tego leku w surowicy zostały udokumentowane ponad 2 lata po zaprzestaniu terapii(5), a ryzyko teratogenności może się przedłużyć na nieokreślony okres czasu po zakończeniu leczenia (6).

Izotretynoinowa embriopatia jest zespołem, któremu można zapobiec, a liczba dzieci urodzonych z takimi problemami może być zmniejszona dzięki przestrzeganiu wytycznych opracowanych wspólnie przez FDA i producenta, firmę Hoffmann-La Roche, Inc. Informacje te są rozpowszechniane w postaci ulotek dołączanych do opakowań oraz ulotek informacyjnych dla pacjentów. Aktualne informacje dotyczące przepisywania AccutaneTM i TegisonTM zostały opublikowane w „Physicians' Desk Reference” z 1988 r. (7). Poniżej znajduje się podsumowanie tych wytycznych:

1. Izotretynoina i etretynat nie powinny być stosowane przez kobiety, które są w ciąży lub które mogą zajść w ciążę podczas stosowania leku.

2. Ciąża powinna być wykluczona przed rozpoczęciem leczenia. Najskuteczniej można to osiągnąć poprzez uzyskanie negatywnego wyniku testu ciążowego nie później niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i rozpoczęcie leczenia w drugim lub trzecim dniu następnej prawidłowej miesiączki.

3. Skuteczna forma antykoncepcji powinna być stosowana przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem terapii.

4. Kobiety, które otrzymywały izotretynoinę, powinny kontynuować stosowanie skutecznej formy antykoncepcji przez 1 miesiąc po przerwaniu leczenia.

5. Okres czasu, w którym należy unikać zajścia w ciążę po przerwaniu leczenia nie został określony dla kobiet, które otrzymywały etretynat.

6. Pacjentki należy poinformować o ryzyku wystąpienia poważnych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na izotretynoinę lub etretynat w pierwszym trymestrze ciąży. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia (lub po zakończeniu leczenia w przypadku etretynat), kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie postępowania z ciążą. Ponadto pacjentki należy poinformować, aby nie dzieliły się lekami wydawanymi na receptę z przyjaciółmi lub członkami rodziny.

Podejście sugerowane przez niniejsze wytyczne nie może być oczekiwane jako zapobiegające wszelkim ekspozycjom płodu. Można przewidzieć, że dzieci urodzą się z wadami spowodowanymi przez ekspozycję w pierwszym trymestrze ciąży na syntetyczne retinoidy: izotretynoinę i etretynat, tak długo jak te leki będą dostępne do użytku.

1. de la Cruz E, Sun S, Vangvanichyakorn K, Desposito F. Multiple congenital malformations associated with maternal isotretinoin therapy. Pediatrics 1984;74:428-30.

2. Rosa FW, Wilk AL, Kelsey FO. Teratogen update: vitamin A congeners. Teratology 1986; 33:355-64.

3. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313:837-41.

4. Rosa FW. Teratogenicity of isotretinoin (Letter). Lancet 1983;2:513.

5. Food and Drug Administration. Etretinate zatwierdzony. FDA Drug Bull 1986;16:16-7.

7. Roche Laboratories. Tegison marka etretinate/Roche kapsułki (Package Insert). Nutley, New Jersey: Hoffmann-La Roche, Roche Laboratories, 1986.

8. Medical Economics Company. Physicians' desk reference. 42nd ed. Oradell, New Jersey: Medical Economics Company, 1988:1705,1746. *Użycie nazw handlowych ma na celu wyłącznie identyfikację i nie oznacza poparcia przez U.S. Department of Health and Human Services lub Public Health Service. **Użycie nazw handlowych ma na celu wyłącznie identyfikację i nie oznacza zatwierdzenia przez U.S. Department of Health and Human Services lub Public Health Service.

Zastrzeżenie Wszystkie dokumenty MMWR HTML opublikowane przed styczniem 1993 r. są elektroniczną konwersją tekstu ASCII na HTML. Konwersja ta mogła spowodować błędy w tłumaczeniu znaków lub błędy formatu w wersji HTML. Użytkownicy nie powinni polegać na tym dokumencie HTML, lecz są odsyłani do oryginalnego papierowego wydania MMWR, gdzie znajduje się oficjalny tekst, ryciny i tabele. Oryginalną papierową kopię tego wydania można otrzymać od Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office (GPO), Washington, DC 20402-9371; telefon: (202) 512-1800. W celu uzyskania aktualnych cen należy skontaktować się z GPO.

**Pytania lub wiadomości dotyczące błędów w formatowaniu należy kierować na adres [email protected].

Strona przekształcona: 08/05/98