Síndromes de dorhronic são comuns em doentes internados com depressão e têm sido associadas a um aumento da morbilidade e mortalidade.1,2 Os médicos são cada vez mais colocados em cenários em que devem tratar simultaneamente ambas as condições. O Tramadol (Ultram; Ultram ER; Ultracet) é um analgésico mu-opioide fraco indicado para o tratamento de dor crónica moderada a moderadamente severa e também tem sido recomendado por alguns para pacientes com sintomas depressivos subjacentes.3 O Tramadol pode ser útil em pacientes com sintomas depressivos subjacentes porque é também um inibidor da recaptação do neurotransmissor noradrenérgicosnorepinefrina e serotonina.3 Os efeitos do Tramadol sobre estes neurotransmissores são dependentes da dose e demonstraram aumentar o risco de convulsões e síndrome da serotonina.3,4
Serotonsyndrome é frequentemente descrita como alterações do estado mental (por exemplo, agitação), hiperactividade autonómica (por exemplo diaforese, midríase, taquicardia, diarreia)e anomalias neuromusculares (p.ex., clonagem, hiperreflexia).4,5 Além disso, é importante reconhecer que este problema agudo não é apenas uma reacção medicamentosa anidiopática, mas sim uma consequência previsível da excessserotonina no sistema nervoso central (SNC), que produz um espectro de manifestações clínicas que vai desde manifestações pouco previsíveis até letais.4 O risco de síndrome de serotonina induzida por tramadol aumenta com o uso de doses mais elevadas de tramadol, efeito opióide do tramadol, uso concomitante de medicamentos que inibem o metabolismo do tramadol e uso concomitante de medicamentos que aumentam os níveis de serotonina no SNC. As três últimas causas são o foco do resto desta questão.
Aspreviamente mencionado, os pacientes com depressão experimentam frequentemente dores crónicas que justificam tratamento. É, portanto, muito viável que estes doentes possam receber tramadol para a dor ao mesmo tempo que recebem um inibidor selectivo da recaptação de testosterona (SSRI) para a depressão.1,2 O problema com a coadministração destes medicamentos é duplo. Primeiro, o tramadol,bem como todos os medicamentos antidepressivos do SSRI (fluoxetina, paroxetina, citalopram, etc.), aumentam a concentração de serotonina na clave sináptica de dois neurónios serotonérgicos de ligação que se encontram nos núcleos da linha média do rafe com o tronco cerebral. As vias neuronais influenciadas por isto incluem a extremidade terostral deste sistema, que é conhecido por regular o comportamento afectivo, a vigília, a termorregulação e a ingestão de alimentos.4 Além disso, os neurónios serotonérgicos da rafa nas pons inferiores e na medula são conhecidos por nocicepção toregulada e tónus motor.4 Finalmente, as vias serotonérgicas no sistema nervoso periférico podem influenciar o tónus vascular e a motilidade gastrointestinal.4 É provável que a influência de todas estas vias neuronais resulte em muitos dos sintomas clássicos observados na síndrome da serotonina. Embora existam 7 famílias de receptores de serotonina (5-HT1 a 5-HT7), parece que a ligação excessiva da serotonina ao 5-HT2A e possivelmente ao 5-HT1A são as vias mais susceptíveis de resultar nos sintomas descritos acima.6-9 Esta interacção medicamentosa é também apoiada por vários relatos de casos em que um SSRI(citalopram (10 mg/dia), fluoxetina (20-80 mg/dia), paroxetina (10-20 mg/dia)e sertralina (100 mg/dia)) foi administrado com tramadol 100-800 mg/dia e a combinação resultou no desenvolvimento da síndrome de serotonina pelo paciente.10-16
O factor segundo que pode influenciar o desenvolvimento da síndrome de serotonina é a concentração de tramadol noplasma. O tramadol é normalmente metabolizado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 a metabolitos activos e inactivos.3 Portanto,os inibidores de qualquer uma das enzimas irão potenciar os efeitos do tramadol causando um aumento da quantidade de norepinefrina e serotonina encontrada na sinapticcleft. Vários dos SSRIs (fluoxetina e paroxetina em particular) são inibidorespotentes do CYP2D6 e são susceptíveis de causar aumentos nas concentrações de tramadol.3,17,18 Como mencionado anteriormente, o risco de desenvolver a síndrome de serotonina enquanto se toma apenas tramadol é notável e aumenta com doses mais elevadas do fármaco; este risco é agravado pela coadministração deSSRI’s (especificamente fluoxetina e paroxetina).3,17,18 Como tal, o fabricante de tramadol fornece um aviso ousado relativamente à interacção deste fármaco.3
O terceiro factor de influência é a capacidade dos medicamentos opióides para aumentar a serotoninrelease. Isto não é um efeito directo dos opiáceos, mas sim um efeito indirecto. Os opiáceos também podem inibir os neurónios GABA-érgicos que são conhecidos pela libertação de serotonina.19,20 Portanto, os opiáceos causam uma desinibição que resulta num aumento da libertação de serotonina.19,20