Donald Jay Rickles urodził się 8 maja 1926 roku w Nowym Jorku, w stanie Nowy Jork. Jako jedyne dziecko Maxa, sprzedawcy ubezpieczeń, i Etty Rickles, dorastał w dzielnicy Jackson Heights w Queens, gdzie aktywnie działał w lokalnej synagodze.
Po ukończeniu Newtown High School w 1944 roku, Rickles spędził dwa lata w Marynarce Wojennej Stanów Zjednoczonych. Następnie próbował pójść w ślady ojca jako sprzedawca ubezpieczeń, po czym zapisał się do American Academy of Dramatic Arts, gdzie jego kolegami z klasy byli między innymi Jason Robards i Grace Kelly.
Mając trudności ze znalezieniem ról jako młody aktor, Rickles zaczął występować z komedią w obskurnych klubach. Często spotykając się z wrogo nastawioną publicznością, zaczął odpowiadać na zaczepki ze sceny, generując największe salwy śmiechu podczas swoich występów. Zabrał swój występ do Miami Beach, gdzie wywarł silne wrażenie na Franku Sinatrze, a następnie do Los Angeles, gdzie zaczepiał celebrytów i innych „hokeistów”, którzy angażowali go z miejsc siedzących. Pod koniec lat 50-tych nieustraszony komik doskonalił swój warsztat jako „insult comic” podczas całonocnych maratonów w Las Vegas.
Rickles poszukiwał możliwości filmowych, zdobywając role w takich filmach jak Run Silent, Run Deep (1958) i The Rabbit Trap (1959), które odzwierciedlały jego wykształcenie jako aktora dramatycznego. Zaczął również pojawiać się w telewizji w odcinkach The Thin Man, The Twilight Zone i Wagon Train.
Do połowy lat 60-tych Rickles zgromadził obszerną listę ról telewizyjnych, w tym w The Addams Family i The Dick Van Dyke Show. Stał się również znany szerszej publiczności dzięki roli w Muscle Beach Party (1964) i jego sequelach.
Komik zwrócił uwagę na swój debiutancki występ w Tonight Show w 1965 roku jako jeden z przełomowych momentów w jego karierze. Rickles znalazł chętnego partnera w osobie gospodarza Johnny’ego Carsona i wystąpił w ponad 100 odcinkach programu, zapewniając tak pamiętne segmenty, jak ten, w którym zakradł się, aby zrobić masaż Carsonowi.
Rickles cieszył się kolejnym momentem coming-outu w 1967 roku, występując w przezabawnym programie Dean Martin Show, natychmiast zdobywając zaproszenie do powrotu. W 1968 roku wydał swój pierwszy album komediowy, Hello, Dummy!, a w 1969 roku Don Rickles Speaks.
Wraz z występami w programach takich jak Wyspa Gilligana i Get Smart, Rickles otrzymał główną rolę w komedii wojskowej Kelly’s Heroes (1970). Jego próba poprowadzenia Don Rickles Show w 1972 roku była krótkotrwała, ale odniósł pewien sukces w latach 1976-1978 jako gwiazda obraźliwego sitcomu C.P.O. Sharkey. Często brał też udział w programie Dean Martin Celebrity Roast, który stanowił doskonałą wizytówkę dla jego ujmująco kąśliwego humoru.
Do 1980 r. Rickles był już tak rozpoznawalny, że zaproszono go do wzięcia udziału w zbiórce pieniędzy przed brytyjską rodziną królewską w Grosvenor House w Londynie. Wierny swojej formie, rzucił kilka słów w kierunku gościa honorowego, księżniczki Małgorzaty, która podobno dobrze się bawiła. Pięć lat później, Rickles ponownie został zaproszony do występu przed ważną publicznością, tym razem, aby uświetnić nowo wybranego prezydenta Ronalda Reagana na jego drugim balu inauguracyjnym.
Wydawało się, że na początku lat 90-tych Rickles stał się przestarzałym aktorem, ale powrócił do sławy dzięki uznanemu występowi w filmie Kasyno i pracy głosowej jako Pan Ziemniaczany w animowanym filmie Toy Story (oba z 1995 roku). Wystąpił gościnnie w odcinkach Larry Sanders Show i Murphy Brown, a także ponownie wcielił się w postać Pana Ziemniaka w Toy Story 2 (1999). W 2000 roku otrzymał gwiazdę na Hollywood Walk of Fame.
W 2007 roku legendarny komik był tematem nagrodzonego Emmy filmu dokumentalnego Mr. Warmth: The Don Rickles Project. W tym samym roku został również autorem książki Rickles' Book: A Memoir, po której w 2008 roku ukazały się Rickles' Letters. W 2010 roku powrócił w animowanej formie jako Pan Ziemniaczany w Toy Story 3.
Honorowany różnymi nagrodami za całokształt twórczości, Rickles nie wykazywał skłonności do przejścia na emeryturę, pomimo postępującego wieku i pojawienia się martwiczego zapalenia powięzi, infekcji tkanki. Ogłosił serię pokazów z Regisem Philbinem w 2015 i 2016 roku, i ponownie przygotował swój głos do produkcji Toy Story 4, zaplanowanej na wydanie w 2019 roku.
Rickles mieszkał w zamkniętej społeczności w Los Angeles, poza Beverly Hills. Żonaty z żoną Barbarą od 1965 roku, był ojcem córki Mindy i syna Larry’ego. Mindy została komikiem stand-upowym, podczas gdy Larry stał się odnoszącym sukcesy producentem, aż do przedwczesnej śmierci na zapalenie płuc w wieku 41 lat.
Don Rickles zmarł w wieku 90 lat w 2017 roku.